Распространенные побочные реакции при применении Ивосидениба
1. У пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) частые побочные реакции (включая лабораторные нарушения) (≥25%): лейкопения, диарея, снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, повышение уровня глюкозы в крови, утомляемость, повышение уровня щелочной фосфатазы, отеки, снижение уровня калия, тошнота, рвота, снижение уровня фосфатов, снижение аппетита, снижение содержания натрия., лейкоцитоз, снижение уровня магния, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, артралгия, одышка, повышение уровня мочевой кислоты, боль в животе, повышение креатинина, мукозит, сыпь, удлинение интервала QT, синдром дифференцировки, снижение уровня кальция, нейтропения, и миалгия.
2. У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным миелодиспластическим синдромом (МДС) наблюдались общие побочные реакции (включая лабораторные отклонения) (≥25%): повышение уровня креатинина, снижение уровня гемоглобина, артралгии, снижение уровня альбумина, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, утомляемость, диарея, кашель, снижение содержания натрия, мукозит, снижение аппетита, миалгия, снижение уровня фосфатов, зуд и сыпь.
3. У пациентов с холангиокарциномой наблюдаются общие побочные реакции (≥15%): повышенная утомляемость, тошнота, боль в животе, диарея, кашель, снижение аппетита, асцит, рвота, анемия и сыпь. Общие лабораторные отклонения (≥10%): снижение уровня гемоглобина, повышение уровня аспартатаминотрансферазы и билирубина.
Особенности лекарственного взаимодействия Ивосидениба
1. Антациды: Клинически значимых различий в фармакокинетике не наблюдалось.
2. Антиаритмические средства: Могут повышать риск удлинения интервала QT. Избегайте одновременного применения и рассмотрите альтернативную терапию; если невозможно избежать одновременного применения, чаще контролируйте ЭКГ и уровень электролитов в сыворотке крови.
3. Азольные противогрибковые препараты (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол):
(1) Итраконазол (сильный ингибитор CYP3A4): увеличивает AUC ивосидениба на 269% без изменения максимальной концентрации.(2) Флуконазол (умеренный ингибитор CYP3A4): моделирование показало увеличение AUC на 173% для однократной дозы ивосидениба без изменения пиковой концентрации; в равновесном состоянии AUC ивосидениба и его пиковая концентрация увеличивались на 190% и 152% соответственно.(3) Итраконазол (субстрат CYP3A4): моделирование показало клинически значимое снижение системной экспозиции итраконазола.(4) Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, итраконазол): рассмотрите альтернативные противогрибковые препараты с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4.; если невозможно избежать одновременного применения, уменьшите дозу ивосидениба с 500 мг в сутки до 250 мг в сутки (после отмены сильного ингибитора CYP3A4 в течение периода полувыведения ≥5, дозу можно возобновить до 500 мг в сутки) и чаще контролируйте ЭКГ и уровень электролитов в сыворотке крови.(5) Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, флуконазол): рассмотрите альтернативные противогрибковые препараты с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4.; если невозможно избежать одновременного применения, чаще контролируйте ЭКГ и уровень электролитов в сыворотке крови.
(6) Субстраты CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол): одновременное применение не рекомендуется.
4. Антагонисты 5-HT3 рецепторов: Могут увеличить риск удлинения интервала QT. Избегайте одновременного применения и рассмотрите альтернативную терапию; если невозможно избежать одновременного применения, чаще контролируйте ЭКГ и уровень электролитов в сыворотке крови.
5. Фторхинолоновые противоинфекционные средства: Могут увеличить риск удлинения интервала QT. Избегайте одновременного применения и рассмотрите альтернативную терапию; если невозможно избежать одновременного применения, чаще контролируйте ЭКГ и уровень электролитов в сыворотке крови.
6. Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов: Клинически значимых фармакокинетических различий не наблюдалось.
7. Гормональные контрацептивы: Могут снижать концентрацию гормональных контрацептивов в плазме крови и снижать эффективность контрацепции. Рассмотрите альтернативные негормональные методы контрацепции.
8. Ингибиторы протонной помпы: Клинически значимых фармакокинетических различий не наблюдалось.
9. Рифампицин: моделирование показало снижение AUC ивосидениба и его максимальной концентрации на 33% и 19% соответственно. Избегайте одновременного применения.
Фармакокинетика ивосидениба
1. Всасывание
Биодоступность: При приеме ивосидениба в дозах 200-1200 мг в сутки максимальная концентрация и AUC не зависят от дозы.
Время достижения максимальной концентрации: Среднее время достижения максимальной концентрации составляет приблизительно 2-3 часа после приема.
Стабильное состояние: Стабильная концентрация достигается примерно через 14 дней приема препарата один раз в день.; наблюдается системное накопление (пиковая концентрация и AUC увеличиваются примерно в 1,2-1,9 раза).
Фармакокинетика в равновесном состоянии у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ и рецидивирующим/рефрактерным МДС аналогична, тогда как у пациентов с холангиокарциномой наблюдаются более низкие значения.Эффект от приема пищи: Однократный прием 500 мг ивосидениба во время приема пищи с высоким содержанием жира (900-1000 калорий, из которых 500-600 калорий приходится на жир) увеличивал максимальную концентрацию ивосидениба и AUC на 98% и приблизительно на 25% соответственно.
2. Распределение
Степень распределения: Неизвестно, проникает ли ивосидениб или его метаболиты в грудное молоко.
Связывание с белками плазмы: 92-96%.
3. Выведение
Метаболизм: В основном метаболизируется CYP3A4, со вторичным метаболизмом посредством N-деалкилирования и гидролиза.
После приема радиоактивно меченой дозы ивосидениб составляет >92% от общей радиоактивности плазмы в неизмененном виде.
Пути выведения: В основном выводится с калом (77%; 67% в неизмененном виде), с незначительной экскрецией с мочой (17%; 10% в неизмененном виде).Период полувыведения: приблизительно 129 часов у пациентов с холангиокарциномой, 58 часов у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, 98 часов у пациентов с недавно диагностированным ОМЛ, получающих комбинацию азацитидина, и 96 часов у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным МДС.
4. Особые группы населения
Возраст (в диапазоне 18-89 лет), пол, раса, масса тела (в диапазоне 38-150 кг) и показатели деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) не оказывали существенного влияния на клиренс ивосидениба.
Важная информация для консультантов
1. Рекомендуйте пациентам проглатывать таблетки ивосидениба целиком, не разжевывая, не раздавливая и не расщепляя на части. Избегайте употребления пищи с высоким содержанием жиров во время лечения.
2. Рекомендуйте пациентам принимать ивосидениб в соответствии с предписаниями, примерно в одно и то же время каждый день.
3. Если прием пропущен менее чем на 12 часов, посоветуйте пациентам принять пропущенную дозу, как только они вспомнят об этом, в тот же день и возобновить прием следующей дозы в обычное время на следующий день. Если после приема препарата возникает рвота, примите следующую дозу в назначенное время; не принимайте дополнительную дозу, чтобы восполнить выброшенную дозу. Рекомендуйте пациентам не принимать две дозы в течение 12 часов.
4. Пациенты с ОМЛ и МДС подвержены риску развития дифференцировочного синдрома: посоветуйте пациентам немедленно сообщить своему лечащему врачу, если у них появятся признаки дифференцировочного синдрома (например, лихорадка, кашель, одышка, сыпь, снижение диуреза, артериальная гипотензия, быстрое увеличение массы тела, периферические отеки).
5. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом сообщать своему лечащему врачу, если они беременны, планируют забеременеть или кормить грудью. Проинформируйте пациенток о потенциальном риске для плода при использовании во время беременности. Женщинам рекомендуется избегать грудного вскармливания во время лечения и в течение ≥1 месяца после приема последней дозы.
