Леналидомид - это пероральный иммуномодулятор, разработанный корпорацией Celgene, который в основном используется для лечения гематологических злокачественных новообразований, таких как множественная миелома, миелодиспластические синдромы (МДС) и лимфома из клеток мантии. Он оказывает множественное противоопухолевое действие, модулируя иммунную систему, ингибируя ангиогенез опухоли и непосредственно индуцируя апоптоз опухолевых клеток. Комбинированное применение с дексаметазоном может значительно продлить выживаемость пациентов, особенно в случаях рецидива/рефрактерности.
Механизм действия
Леналидомид - это аналог талидомида, обладающий иммуномодулирующими, антиангиогенными и противоопухолевыми свойствами.
Клеточная активность леналидомида опосредована его белком-мишенью cereblon, компонентом комплекса циклической убиквитинлигазы Куллина E3.
In vitro в присутствии препарата субстратные белки (включая Aiolos, Ikaros и CK1a) убиквитинируются и впоследствии разрушаются, оказывая прямое цитотоксическое и иммуномодулирующее действие.
Леналидомид ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в различных гемопоэтических опухолевых клетках in vitro, включая:
Множественная миелома (MM), лимфома мантийных клеток (MCL), миелодиспластические синдромы с делецией 5q, фолликулярная лимфома и лимфома маргинальной зоны.
В различных моделях неклинических гемопоэтических опухолей in vivo, включая ММ, леналидомид замедляет рост опухоли.
К иммуномодулирующим эффектам леналидомида относятся:
Увеличивает количество и активацию Т-клеток и NK-клеток, усиливая антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) за счет стимуляции секреции интерлейкина-2 и интерферона-γ.
Увеличение количества NKT-клеток.
Ингибирует выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (таких как TNF-α и IL-6).
В клетках множественной миеломы комбинация леналидомида и дексаметазона синергически ингибирует пролиферацию клеток и индуцирует апоптоз.
В клетках фолликулярной лимфомы леналидомид в сочетании с ритуксимабом усиливает действие ADCC и непосредственно индуцирует апоптоз опухоли по сравнению с монотерапией ритуксимабом. В клетках лимфомы маргинальной зоны леналидомид усиливает активность ADCC.
Показания к применению
Леналидомид - это аналог талидомида, который показан для лечения следующих состояний у взрослых пациентов:
Множественная миелома (ММ): В комбинации с дексаметазоном.
Множественная миелома (ММ): Поддерживающая терапия после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК).
Анемия, зависящая от переливания крови: Вызвана миелодиспластическими синдромами низкого или среднего риска 1-го типа (MDS) с цитогенетической аномалией длинного плеча хромосомы 5 (del5q) (с другими цитогенетическими аномалиями или без них).
Лимфома из мантийных клеток (МКЛ): Рецидив или прогрессирование после двух предыдущих схем лечения, одна из которых включала бортезомиб.
Ранее леченная фолликулярная лимфома (ФЛ): Комбинированная терапия с ритуксимабом.
Ранее леченная лимфома маргинальной зоны (МЗЛ): Комбинированная терапия с ритуксимабом.
Ограничения по применению
Леналидомид не подходит и не рекомендуется для лечения пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), за исключением контролируемых клинических исследований.
Противопоказания
1. Беременность
Леналидомид может нанести вред плоду при применении беременными женщинами. У потомства обезьян, получавших леналидомид в период органогенеза, наблюдались деформации конечностей, причем этот эффект наблюдался при всех испытанных дозах. Основываясь на результатах этого исследования развития обезьян и структурном сходстве леналидомида с известным человеческим тератогеном талидомидом, леналидомид противопоказан беременным женщинам. Пациентки, принимающие этот препарат во время беременности или забеременевшие во время приема этого препарата, должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.
2. Тяжелые реакции гиперчувствительности
Леналидомид противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе (например, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).
Меры предосторожности
Повышенная смертность: Сообщалось о тяжелых и фатальных побочных реакциях со стороны сердца при применении леналидомида (РЕВЛИМИДА) у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).
Вторая первичная злокачественная опухоль (СЗМ): В контролируемых исследованиях леналидомида у пациентов с множественной миеломой (ММ) наблюдалось увеличение частоты второй первичной злокачественной опухоли.
Повышенная смертность: Показатели смертности увеличились у пациентов с множественной миеломой при применении пембролизумаба в комбинации с дексаметазоном и аналогом талидомида.
Гепатотоксичность: может развиться печеночная недостаточность и даже летальный исход. Необходимо контролировать функцию печени. При подозрении на гепатотоксичность прием леналидомида следует немедленно прекратить и провести обследование пациента.
Тяжелые кожные реакции: При возникновении тяжелых кожных реакций прием леналидомида следует прекратить.
Синдром лизиса опухоли (SL): Сюда входят случаи со смертельным исходом. Пациенты с факторами высокого риска развития TLS (такими как высокая опухолевая нагрузка) должны находиться под наблюдением и принимать соответствующие профилактические меры.
Обострения опухоли: В ходе клинических исследований леналидомида при лечении хронического лимфолейкоза и лимфомы отмечались серьезные обострения опухоли, в том числе со смертельным исходом.
Нарушение мобилизации стволовых клеток: сообщалось о снижении количества CD34+ клеток после лечения леналидомидом (>4 циклов). Рекомендуется как можно скорее обратиться в трансплантологический центр.
Ранняя смерть при мантийно-клеточной лимфоме (MCL): Ранняя смерть часто встречается у пациентов с мантийно-клеточной лимфомой.
Реакции гиперчувствительности: Наблюдайте за пациентами на предмет возможных реакций гиперчувствительности. При появлении ангионевротического отека и анафилактических реакций прием леналидомида следует прекратить.
