Леналидомид - это пероральный иммуномодулятор, разработанный корпорацией Celgene, который в основном используется для лечения гематологических злокачественных новообразований, таких как множественная миелома, миелодиспластические синдромы (МДС) и лимфома из клеток мантии. Он оказывает множественное противоопухолевое действие, модулируя иммунную систему, ингибируя ангиогенез опухоли и непосредственно индуцируя апоптоз опухолевых клеток. Комбинированное применение с дексаметазоном может значительно продлить выживаемость пациентов, особенно в случаях рецидива/рефрактерности.
Механизм действия
Леналидомид - это аналог талидомида, обладающий иммуномодулирующими, антиангиогенными и противоопухолевыми свойствами.
Клеточная активность леналидомида опосредована его белком-мишенью cereblon, компонентом комплекса циклической убиквитинлигазы Куллина E3.
In vitro в присутствии препарата субстратные белки (включая Aiolos, Ikaros и CK1a) убиквитинируются и впоследствии разрушаются, оказывая прямое цитотоксическое и иммуномодулирующее действие.
Леналидомид ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в различных гемопоэтических опухолевых клетках in vitro, включая:
Множественная миелома (MM), лимфома мантийных клеток (MCL), миелодиспластические синдромы с делецией 5q, фолликулярная лимфома и лимфома маргинальной зоны.
В различных моделях неклинических гемопоэтических опухолей in vivo, включая ММ, леналидомид замедляет рост опухоли.
К иммуномодулирующим эффектам леналидомида относятся:
Увеличивает количество и активацию Т-клеток и NK-клеток, усиливая антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) за счет стимуляции секреции интерлейкина-2 и интерферона-γ.
Увеличение количества NKT-клеток.
Ингибирует выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (таких как TNF-α и IL-6).
В клетках множественной миеломы комбинация леналидомида и дексаметазона синергически ингибирует пролиферацию клеток и индуцирует апоптоз.
В клетках фолликулярной лимфомы леналидомид в сочетании с ритуксимабом усиливает действие ADCC и непосредственно индуцирует апоптоз опухоли по сравнению с монотерапией ритуксимабом. В клетках лимфомы маргинальной зоны леналидомид усиливает активность ADCC.
Показания к применению
Леналидомид - это аналог талидомида, который показан для лечения следующих состояний у взрослых пациентов:
Множественная миелома (ММ): В комбинации с дексаметазоном.
Множественная миелома (ММ): Поддерживающая терапия после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК).
Анемия, зависящая от переливания крови: Вызвана миелодиспластическими синдромами низкого или среднего риска 1-го типа (MDS) с цитогенетической аномалией длинного плеча хромосомы 5 (del5q) (с другими цитогенетическими аномалиями или без них).
Лимфома из мантийных клеток (МКЛ): Рецидив или прогрессирование после двух предыдущих схем лечения, одна из которых включала бортезомиб.
Ранее леченная фолликулярная лимфома (ФЛ): Комбинированная терапия с ритуксимабом.
Ранее леченная лимфома маргинальной зоны (МЗЛ): Комбинированная терапия с ритуксимабом.
Ограничения по применению
Леналидомид не подходит и не рекомендуется для лечения пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), за исключением контролируемых клинических исследований.
Противопоказания
1. Беременность
Леналидомид может нанести вред плоду при применении беременными женщинами. У потомства обезьян, получавших леналидомид в период органогенеза, наблюдались деформации конечностей, причем этот эффект наблюдался при всех испытанных дозах. Основываясь на результатах этого исследования развития обезьян и структурном сходстве леналидомида с известным человеческим тератогеном талидомидом, леналидомид противопоказан беременным женщинам. Пациентки, принимающие этот препарат во время беременности или забеременевшие во время приема этого препарата, должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.
2. Тяжелые реакции гиперчувствительности
Леналидомид противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе (такими как ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз).
Побочные реакции
Серьезные побочные реакции
Хотя леналидомид оказывает терапевтическое действие, он также может вызывать некоторые побочные реакции. Не все побочные реакции проявляются, но если они проявляются, обычно необходима срочная медицинская помощь.
При появлении любого из следующих симптомов во время приема леналидомида немедленно обратитесь к врачу:
Распространенные побочные реакции
Малярия (черный стул), мелена (смолистый стул).
Кровоточивость десен.
Гематурия (кровь в моче) или гематохезия (кровь в стуле).
Боль или стеснение в груди.
Детский озноб.
Кашель.
Уменьшилось выделение мочи.
Одышка, затрудненное дыхание.
Сухость во рту.
Лихорадка.
Повышенная жажда.
Нерегулярное сердцебиение.
Снижение аппетита.
Боль в пояснице или боку.
Настроение меняется.
Мышечная боль или судороги.
Тошнота.
Рвота.
Менее распространенные побочные реакции:
Ощущение жжения или покалывания кожи.
Дискомфорт в груди.
Путаница.
Затрудняюсь говорить.
Расширение яремной вены.
Двоение в глазах (double vision).
Головная боль.
Неспособность двигать конечностями или лицевыми мышцами.
Неспособность говорить.
Нерегулярный ритм дыхания.
Боль или дискомфорт в руках, челюсти, спине или шее.
Болезненный герпес или волдыри на губах, носу, глазах или гениталиях.
Медленная речь.
Потеющий.
Отек лица, пальцев или нижних конечностей.
Увеличение веса.
Другие побочные реакции:
Некоторые побочные реакции обычно не требуют медикаментозного лечения и постепенно проходят по мере того, как организм адаптируется к приему лекарств. Медицинские работники также могут проконсультировать вас о том, как предотвратить или уменьшить эти реакции. Если перечисленные ниже симптомы сохраняются, беспокоят или у вас есть какие-либо вопросы, пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом:
Распространенные побочные реакции
Нарушение чувствительности или снижение чувствительности к прикосновениям.
Кровотечение из носа.
Затуманенное зрение.
Ломота во всем теле.
Ощущение жжения при мочеиспускании.
Жжение, онемение, покалывание или боль.
Вкус меняется.
Откашливание мокроты.
Трудности с передвижением.
Сонливость, повышенная утомляемость.
Заложенность ушей.
Учащенное, медленное, нерегулярное сердцебиение.
Смывание.
Повышенное потоотделение или ночная потливость.
Раздражительность.
Зуд, боль, покраснение, отек, болезненность или жжение кожи.
Слабость, снижение энергии.
Большие кровоподтеки или синюшное изменение цвета кожи.
Дрожание.
Трудности с концентрацией внимания.
Неустойчивая походка, неуклюжие движения. Боль в верхней части живота.
Охриплость, изменение голоса.
Слабость в конечностях.
Меры предосторожности
Повышенная смертность: У пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавших леналидомид (РЕВЛИМИД), наблюдались серьезные и фатальные побочные реакции со стороны сердца.
Вторая первичная злокачественная опухоль (СЗМ): В контролируемых исследованиях леналидомида у пациентов с множественной миеломой (ММ) наблюдалось увеличение частоты второй первичной злокачественной опухоли.
Повышенная смертность: Показатели смертности увеличились у пациентов с множественной миеломой при применении пембролизумаба в комбинации с дексаметазоном и аналогом талидомида.
Гепатотоксичность: может развиться печеночная недостаточность и даже летальный исход. Необходимо контролировать функцию печени. При подозрении на гепатотоксичность прием леналидомида следует немедленно прекратить и провести обследование пациента.
Тяжелые кожные реакции: При возникновении тяжелых кожных реакций прием леналидомида следует прекратить.
Синдром лизиса опухоли (SL): Включает случаи с летальным исходом. Пациенты с факторами высокого риска развития синдрома лизиса опухоли (например, высокой опухолевой нагрузкой) должны находиться под наблюдением и принимать соответствующие профилактические меры.
Реакция на обострение опухоли: В ходе клинических исследований леналидомида при лечении хронического лимфолейкоза и лимфомы наблюдались тяжелые реакции на обострение опухоли, в том числе с летальным исходом.
Нарушение мобилизации стволовых клеток: сообщалось о снижении количества CD34+ клеток после лечения леналидомидом (>4 циклов). Рекомендуется как можно скорее обратиться в трансплантологический центр.
Ранняя смерть при мантийно-клеточной лимфоме (MCL): Ранняя смерть часто встречается у пациентов с мантийно-клеточной лимфомой.
Реакция гиперчувствительности: Наблюдайте за пациентами на предмет возможных реакций гиперчувствительности. При возникновении ангионевротического отека или анафилактических реакций прием леналидомида следует прекратить.
