Энкорафениб — это пероральный ингибитор BRAF, который подавляет рост опухоли за счет ингибирования аномально активированных киназ, таких как BRAF V600E, и блокирования сигнального пути пролиферации RAS/RAF/MEK/ERK.
Механизм действия
BRAF является ключевым узлом в сигнальном пути MAPK (RAS → RAF → MEK → ERK). Мутации, такие как BRAF V600E, удерживают этот узел в постоянно активном состоянии, побуждая клетки непрерывно делиться без необходимости в сигнале извне.
Энкорафениб подавляет киназную активность BRAF V600E, BRAF дикого типа и CRAF со значениями IC50 in vitro 0,35 нМ, 0,47 нМ и 0,3 нМ соответственно.
In vitro он ингибирует рост линий опухолевых клеток с мутациями BRAF V600E, V600D и V600K. В мышиных ксенографтных моделях с опухолевыми клетками BRAF V600E Энкорафениб вызывает регрессию опухоли, сопровождающуюся подавлением пути RAF/MEK/ERK.
Схемы комбинированной терапии
1. Обоснование комбинации с биниметинибом
При использовании в монотерапии ингибиторы BRAF могут вызывать реактивацию пути MAPK по механизму обратной связи через путь ERK. Биниметиниб — это ингибитор MEK, действующий ниже по течению от BRAF; их совместное применение блокирует сигнальный путь сразу в двух точках.
2. Обоснование комбинации с цетуксимабом
При колоректальном раке с мутацией BRAF активация пути MAPK, опосредованная EGFR, считается механизмом устойчивости к ингибиторам BRAF. Комбинация ингибитора BRAF с препаратом, таргетирующим EGFR, позволяет преодолеть этот механизм резистентности в доклинических моделях. Цетуксимаб представляет собой моноклональное антитело к EGFR.
Показания, одобренные FDA
1. Метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
Энкорафениб в комбинации с биниметинибом для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией BRAF V600E.
2. Меланома
Энкорафениб в комбинации с биниметинибом для пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K.
3. Метастатический колоректальный рак (мКРР)
Энкорафениб в комбинации с цетуксимабом для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E, ранее получавших системную терапию.
4. Первая линия терапии метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапией
Энкорафениб в комбинации с цетуксимабом и химиотерапией на основе фторпиримидина (mFOLFOX6 или FOLFIRI) для взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E.
Время начала действия и продолжительность лечения
1. Время начала действия
У большинства пациентов изменения на снимках визуализации становятся заметны через 1–2 месяца, хотя у некоторых людей это может занять больше времени. Плановая оценка эффективности обычно проводится каждые 2–3 месяца.
2. Продолжительность лечения
Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Напоминание: Энкорафениб является рецептурным лекарственным препаратом. Дозировки и схемы лечения должны определяться врачом-онкологом. Не изменяйте дозу и не прекращайте прием препарата самостоятельно.
