Понатиниб отпускается по рецепту врача и должен применяться под тщательным наблюдением гематолога.
Правильная дозировка и способ применения понатиниба
1. Рекомендуемая доза при впервые выявленном остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой (Ph+) (ОЛЛ)
Рекомендуемая начальная доза понатиниба в комбинации с химиотерапией составляет 30 мг перорально один раз в день. После достижения полной ремиссии при отрицательном показателе MRD (BCR::ABL1/ABL1 ≤ 0,01%) в конце индукции дозу снижают до 15 мг перорально один раз в день. Продолжайте прием понатиниба в комбинации с химиотерапией в течение 20 циклов до тех пор, пока не произойдет потеря эффективности или неприемлемая токсичность.
2. Монотерапия острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), связанного с Филадельфийской хромосомой (Ph+) (при отсутствии других показаний к применению ингибиторов киназы или острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), связанного с T315I, связанного с Филадельфийской хромосомой (Ph+))
Оптимальная доза понатиниба еще не определена.
Рекомендуемая начальная доза составляет 45 мг внутрь один раз в день. Продолжайте лечение понатинибом до тех пор, пока не наступит потеря эффективности или неприемлемая токсичность.
Если после 3 месяцев лечения ответ не будет достигнут, рассмотрите возможность прекращения приема понатиниба.
3. Рекомендуемая доза при хронической фазе хронического миелолейкоза (ХМЛ)
Рекомендуемая начальная доза составляет 45 мг внутрь один раз в день. После достижения BCR::ABL1IS ≤ 1% дозу снижают до 15 мг перорально один раз в день. Для пациентов, у которых эффективность лечения снизилась, доза понатиниба может быть увеличена до ранее переносимой дозы (30 мг или 45 мг перорально один раз в день). Продолжайте лечение понатинибом до тех пор, пока при увеличении дозы не произойдет потеря эффективности или неприемлемая токсичность. Если после 3 месяцев лечения гематологическая ремиссия не достигается, рассмотрите возможность прекращения приема понатиниба.
4. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) с ускоренной стадией и в фазе бласта
Оптимальная доза понатиниба не определена. Рекомендуемая начальная доза составляет 45 мг перорально один раз в день. Пациентам с хроническим миелолейкозом в ускоренной фазе (ХМЛ), у которых достигнут значительный цитогенетический ответ, следует рассмотреть возможность снижения дозы понатиниба. Продолжайте лечение понатинибом до тех пор, пока не произойдет потеря эффективности или неприемлемая токсичность.
Если после 3 месяцев лечения ответ не будет достигнут, рассмотрите возможность прекращения приема понатиниба.
5. Администрирование
Понатиниб можно принимать во время еды или натощак.
Проглотите таблетку целиком. Не раздавливайте, не ломайте, не режьте и не разжевывайте таблетку.
6. Прием пропущенных доз
Если прием препарата пропущен, примите следующую дозу в назначенное время на следующий день.
Коррекция дозы понатиниба с учетом побочных реакций
1. Артериальная окклюзия: Сердечно-сосудистые или цереброваскулярные осложнения
(1) 1-я степень: Прекратите прием понатиниба до устранения симптомов, затем возобновите прием в той же дозе.
(2) 2-я степень: Прекратите прием понатиниба до тех пор, пока состояние не улучшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновите прием в следующей, более низкой дозе. При возникновении рецидива прекратите прием понатиниба.
(3) Степень 3 или 4: Прекратите прием понатиниба.
2. Сердечная недостаточность
(1) 2-я или 3-я степень: приостановите прием понатиниба до тех пор, пока состояние не улучшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновите прием в следующей, более низкой дозе. При возникновении рецидива прекратите прием понатиниба.
(2) Степень 4: Отмените прием понатиниба.
3. Гепатотоксичность
(1) АСТ или АЛТ более чем в 3 раза превышают ВГН: приостановите прием понатиниба до тех пор, пока состояние не снизится до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в следующей более низкой дозе.
(2) АСТ или АЛТ, по крайней мере, в 3 раза превышающие ВГН, сопровождаются повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН и щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза ниже ВГН: прекратите прием понатиниба.
4. Панкреатит и повышение уровня липазы
(1) Уровень липазы в сыворотке крови в 1-1,5 раза превышает норму: рассмотрите возможность отмены понатиниба до разрешения проблемы, затем возобновите прием в той же дозе.
(2) Уровень липазы в сыворотке крови, превышающий в 1,5-2 раза ВГН, в 2-5 раз ВГН, и бессимптомный или бессимптомный рентгенологический панкреатит: прекратите прием понатиниба до тех пор, пока состояние не снизится до 0 или 1 степени (менее чем в 1,5 раза ВГН), затем возобновите прием в следующей более низкой дозе.
(3) Уровень липазы в сыворотке крови, превышающий в 2-5 раз ВГН, и симптоматический панкреатит 3-й степени или уровень липазы в сыворотке крови, превышающий в 5 раз ВГН, и протекающий бессимптомно: прекратите прием понатиниба до полного исчезновения симптомов и возвращения уровня липазы к 0 или 1-й степени, затем возобновите прием в следующей более низкой дозе.
(4) Симптоматический панкреатит с уровнем сывороточной липазы, превышающим ВГН более чем в 5 раз: прекратите прием понатиниба.
5. Миелосупрессия
АНК < 1 × 10^9/л или количество тромбоцитов < 50 × 10^9/л: Прекратите прием понатиниба до тех пор, пока АНК не достигнет по крайней мере 1,5 × 10^9/л и количество тромбоцитов не достигнет по крайней мере 75 × 10^9/л, затем возобновите прием в той же дозе. При возникновении рецидива следует прекратить прием понатиниба до достижения ремиссии, а затем возобновить прием в следующей, более низкой дозе.
6. Другие негематологические побочные реакции
(1) 1-я степень: Отмените прием понатиниба до устранения симптомов, затем возобновите прием в той же дозе.
(2) 2-я степень: Прекратите прием понатиниба до тех пор, пока состояние не улучшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновите прием в той же дозе. При возникновении рецидива следует прекратить прием понатиниба до тех пор, пока состояние не снизится до 0-й или 1-й степени, а затем возобновить прием в следующей, более низкой дозе.
(3) 3-я или 4-я степень: прекратите прием понатиниба до тех пор, пока состояние не улучшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновите прием в следующей, более низкой дозе. При возникновении рецидива прекратите прием понатиниба.
Коррекция дозы понатиниба в сочетании с сильнодействующими ингибиторами CYP3A
Текущая доза понатиниба: 45 мг внутрь один раз в день. При одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами CYP3A рекомендуемая доза составляет 30 мг внутрь один раз в день.
Текущая доза понатиниба: 30 мг перорально один раз в день. При одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами CYP3A рекомендуемая доза составляет 15 мг перорально один раз в день.
Текущая доза понатиниба: 15 мг перорально один раз в день. При одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами CYP3A рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально один раз в день.
Текущая доза понатиниба: 10 мг внутрь один раз в день. Избегайте применения понатиниба с сильными ингибиторами CYP3A.
Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени
Для пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза (ХМЛ), ускоренной фазой ХМЛ, бластным кризом ХМЛ и острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+), получающих монотерапию, начальная доза понатиниба должна быть снижена с 45 мг один раз в день до 30 мг один раз в день у пациентов с предварительной стадией хронического миелолейкоза (ХМЛ).- существующая печеночная недостаточность (по шкале Чайлд-Пью А, В или С).
При назначении понатиниба пациентам с легкой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью А), у которых впервые был диагностирован ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+), коррекция дозы не требуется. Внимательно наблюдайте за пациентами с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (В или С по классификации Чайлд-Пью) и корректируйте дозу понатиниба в зависимости от возникновения побочных реакций.
Особые группы населения, которым необходим понатиниб
1. Беременность
Согласно исследованиям на животных и механизму его действия, применение понатиниба беременными женщинами может нанести вред плоду. В настоящее время нет данных о применении понатиниба беременными женщинами. В репродуктивных исследованиях на животных пероральное введение понатиниба беременным крысам во время органогенеза вызывало неблагоприятные последствия для развития при уровнях воздействия ниже максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека, составляющей 45 мг. Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Нет данных о том, присутствует ли понатиниб в грудном молоке человека, его влиянии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или его влиянии на выработку молока. В связи с возможным развитием серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения понатинибом и в течение одной недели после приема последней дозы.
3. Женщины, способные к деторождению
Назначение понатиниба беременным женщинам может нанести вред плоду. Перед началом лечения понатинибом у женщин, способных к деторождению, следует проверить состояние беременности.
Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения понатинибом и в течение 3 недель после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения понатиниба у детей не установлены.
5. Использование пожилыми людьми
У пациентов в возрасте 65 лет и старше чаще наблюдаются побочные реакции, включая закупорку сосудов, снижение количества тромбоцитов, периферические отеки, повышение уровня липазы, одышку, утомляемость, мышечные спазмы и снижение аппетита. Подбор дозы у пожилых пациентов, как правило, должен быть осторожным, принимая во внимание снижение функции печени, почек или сердца, а также частоту сопутствующих заболеваний или других медикаментозных методов лечения.
6. Нарушение функции печени
Пациенты с нарушением функции печени более склонны к возникновению побочных реакций по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов, получающих монотерапию при хронической фазе ХМЛ, ускоренной фазе ХМЛ, бластном кризе ХМЛ и Ph+ALL, начальная доза понатиниба должна быть снижена, если у пациента уже имеется печеночная недостаточность (по Чайлд-Пью А, В или С).
