Понатиниб - ингибитор киназы третьего поколения, разработанный японской фармацевтической компанией Takeda и специально предназначенный для лечения злокачественных новообразований крови у взрослых.
Эффективность понатиниба и меры предосторожности
Его основной механизм действия заключается в мощном ингибировании слитого белка BCR-ABL (включая мутантный белок T315I), что позволяет преодолеть проблему резистентности к традиционным препаратам TKI. Этот препарат был одобрен для лечения всех стадий (хронического, ускоренного и бластного криза) острого лимфобластного лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ALL) и хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), особенно для пациентов с мутацией T315I или с резистентностью/непереносимостью по крайней мере двух предшествующих ингибиторов киназы. важнейший вариант лечения в клинической практике.
Показания к применению
Понатиниб является ингибитором киназы, который показан для лечения следующих заболеваний у взрослых пациентов:
Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой
Недавно диагностированный Ph+ALL, применяемый в сочетании с химиотерапией.
Это показание было одобрено в рамках ускоренного процесса утверждения, основанного на минимальной остаточной болезни (MRD) - отрицательной полной ремиссии (CR), достигнутой в конце индукционной терапии. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения клинической пользы в подтверждающих клинических испытаниях.
Монотерапия Ph+ ALL без показаний к применению других ингибиторов киназы или при положительной мутации T315I в Ph+ ALL.
Хронический миелолейкоз
Хроническая фаза ХМЛ (ХП) с резистентностью или непереносимостью по крайней мере двух предыдущих ингибиторов киназы.
Ускоренная фаза (АД) или бластный криз (БП) ХМЛ при отсутствии показаний к применению других ингибиторов киназы.
ХМЛ с положительной мутацией T315I (включая хроническую фазу, ускоренную фазу или бластный криз).
Ограничения по применению: Понатиниб не показан и не рекомендуется при недавно диагностированном хроническом миелоидном лейкозе хронической фазы (ХП-ХМЛ).
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза при впервые выявленном Ph+ ALL: В комбинации с химиотерапией начальная доза составляет 30 мг перорально один раз в день; после индукционной терапии, если достигается полная ремиссия, отрицательная по MRD (BCR::ABL1/ABL1 ≤ 0,01%), дозу снижают до 15 мг перорально один раз в день.
Рекомендуемая доза для монотерапии специфическим Ph+ ALL: При Ph+ ALL без показаний к применению других ингибиторов киназы или при положительном тесте на T315I начальная доза составляет 45 мг перорально один раз в день.
Рекомендуемая доза при хронической стадии ХМЛ: Начальная доза составляет 45 мг перорально один раз в день; при достижении международного стандарта BCR::ABL1 (IS) ≤ 1% дозу снижают до 15 мг перорально один раз в день.
Рекомендуемая доза при ускоренной фазе ХМЛ и бластном кризе ХМЛ: Начальная доза составляет 45 мг внутрь один раз в день.
Пациенты с нарушением функции печени: Для получения рекомендаций по коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени, пожалуйста, ознакомьтесь с полной информацией о назначении препарата.
Понатиниб можно принимать как с пищей, так и без нее.
Побочные реакции
Наиболее распространенными побочными реакциями, частота которых составляет более 20%, являются следующие:
Монотерапия понатинибом: сыпь и связанные с ней состояния, артралгия, боль в животе, утомляемость, головная боль, запор, артериальная гипертензия, сухость кожи, гепатотоксичность, задержка жидкости и отеки, лихорадка, панкреатит/повышение уровня липазы, тошнота, кровотечения, анемия, явления артериальной окклюзии (АОЗ), аритмии.
Наиболее распространенные лабораторные отклонения 3/4 степени тяжести с частотой >20%: снижение количества тромбоцитов, нейтрофилов и лейкоцитов.
Понатиниб в комбинации с химиотерапией: гепатотоксичность, артралгия, сыпь и связанные с ней состояния, головная боль, лихорадка, боль в животе, запор, утомляемость, тошнота, стоматит, артериальная гипертензия, панкреатит/повышение уровня липазы, периферическая невропатия, кровотечения, фебрильная нейтропения, задержка жидкости и отеки, рвота, парестезии, аритмии.
Наиболее распространенными лабораторными отклонениями 3/4 степени тяжести с частотой >20% являются: снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, лимфоцитов, гемоглобина, повышение уровня липазы и аланинаминотрансферазы.
Противопоказания
Пока не ясно.
Меры предосторожности
Артериальная гипертензия: Контролируйте артериальное давление и, при необходимости, контролируйте артериальную гипертензию по клиническим показаниям. Если артериальную гипертензию невозможно контролировать медикаментозно, следует прекратить прием понатиниба, уменьшить дозу или полностью прекратить прием препарата.
При панкреатите: Контролируйте уровень липазы в сыворотке крови. В зависимости от тяжести панкреатита прием препарата следует прекратить, а затем возобновить в первоначальной или уменьшенной дозе, или полностью прекратить прием препарата. Если повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, необходимо дальнейшее обследование на предмет панкреатита.
Нейропатия: Следите за симптомами периферической нейропатии и нейропатии черепно-мозговых нервов. В зависимости от рецидива или тяжести симптомов прекратите прием, а затем возобновите в первоначальной или уменьшенной дозе или полностью прекратите прием препарата.
Глазная токсичность: Необходимо комплексное офтальмологическое обследование на начальном этапе и на протяжении всего лечения.
Кровотечение: Следите за симптомами кровотечения и принимайте необходимые меры в соответствии с клиническими показаниями. В зависимости от рецидива или тяжести кровотечения прекратите прием, а затем возобновите в первоначальной или уменьшенной дозе или полностью прекратите прием препарата.
Задержка жидкости: Следите за симптомами задержки жидкости и принимайте необходимые меры в соответствии с клиническими показаниями. В зависимости от рецидива или тяжести симптомов прекратите прием, а затем возобновите в первоначальной или уменьшенной дозе или полностью прекратите прием препарата.
Аритмии: Следите за признаками или симптомами аритмий и принимайте необходимые меры в соответствии с клиническими показаниями. В зависимости от рецидива или тяжести аритмий прекратите прием, а затем возобновите в первоначальной или уменьшенной дозе или прекратите прием препарата навсегда.
Миелосупрессия: Проводите полный анализ крови каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения; после этого проводите ежемесячный анализ или в соответствии с клиническими показаниями. Если абсолютное количество нейтрофилов (АНК) составляет<1×10>Синдром лизиса опухоли: Перед началом лечения понатинибом необходимо обеспечить адекватную гидратацию и скорректировать повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (ЗПЛ): При возникновении ЗПЛ следует прекратить прием препарата до исчезновения симптомов. Безопасность возобновления приема понатиниба после устранения симптомов не установлена.
Плохое заживление ран и перфорация желудочно-кишечного тракта: Прекратите прием по крайней мере за 1 неделю до плановой операции; прекратите прием по крайней мере через 2 недели после серьезной операции и возобновите прием только после полного заживления раны. Безопасность возобновления приема понатиниба после устранения осложнений, связанных с заживлением ран, не установлена.
Токсичность для эмбриона и плода: Этот препарат может нанести вред плоду. Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется знать о потенциальном риске применения этого препарата для плода и использовать эффективные средства контрацепции.
Особые группы населения
Период лактации: Кормящим женщинам не рекомендуется кормить ребенка грудью.
Лекарственное взаимодействие
Мощные ингибиторы CYP3A: Избегайте одновременного применения; если одновременного применения избежать невозможно, дозу понатиниба следует снизить.
Мощные индукторы CYP3A: избегайте одновременного применения.
Передозировка препарата
В случае передозировки следует прекратить прием понатиниба, тщательно контролировать показатели жизнедеятельности пациента и при необходимости проводить симптоматическое и поддерживающее лечение
