Понатиниб используется для лечения T315I-позитивного хронического миелолейкоза (ХМЛ) в хронической, ускоренной или бластной фазе у взрослых.
Показания к применению понатиниба
1. Понатиниб также может быть использован при хронической стадии ХМЛ, резистентной или непереносимой по крайней мере к двум предшествующим ингибиторам киназ, а также при ускоренной стадии ХМЛ или бластном кризе без применения других ингибиторов киназ. Не рекомендуется для лечения впервые выявленной хронической стадии ХМЛ.
2. В качестве монотерапии при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (ОЛЛ) без применения других применимых ингибиторов киназы или при ОЛЛ с положительной T315I хромосомой.
3. В сочетании с химиотерапией для лечения недавно выявленного ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой. Это показание получило ускоренное одобрение на основании показателя минимальной остаточной болезни (MRD) - отрицательной полной ремиссии в конце индукционной терапии; дальнейшее одобрение зависит от подтверждения клинической пользы в подтверждающих клинических испытаниях.
Способ применения и дозы
1. Способ применения
(1) Один раз в день, перорально, с пищей или без нее.
(2) Глотайте таблетки целиком; не раздавливайте, не ломайте, не режьте и не разжевывайте.
(3) Если вы пропустили прием препарата, примите его в обычное время на следующий день.
2. Рекомендуемая дозировка
(1) Хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе
Начальная доза: 45 мг один раз в день; когда международное нормализованное отношение BCR-ABL1 (International Normalized Ratio) (СОСТАВЛЯЕТ) ≤ 1%, дозу снижают до 15 мг один раз в день.
Если при приеме в дозе 15 мг один раз в сутки эффективность снижается, дозу можно снова увеличить до ранее переносимых 30 мг или 45 мг один раз в сутки.
Продолжайте лечение до тех пор, пока эффективность не снизится после увеличения дозы или при возникновении непереносимых токсических реакций.
Если гематологическая ремиссия не достигается после 3 месяцев лечения, рассмотрите возможность отмены препарата.
(2) Ускоренный и бластный хронический миелоидный лейкоз
Начальная доза: 45 мг один раз в день. Оптимальная доза еще не определена.
Пациентам с хроническим миелолейкозом ускоренной фазы, достигающим значительной цитогенетической ремиссии, следует рассмотреть возможность снижения дозы.
Продолжайте лечение до тех пор, пока не наступит потеря эффективности или непереносимая токсичность.
Если гематологическая ремиссия не достигается после 3 месяцев лечения, подумайте о прекращении приема препарата.
(3) острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой
Пациентам с впервые выявленным заболеванием: Начальная доза: 30 мг один раз в день в сочетании с химиотерапией; при достижении минимальной остаточной ремиссии, отрицательной по отношению к заболеванию (BCR::ABL1/ABL1≤0,01%) после индукционной терапии дозу снижают до 15 мг один раз в день. Продолжайте лечение в комбинации с химиотерапией в течение 20 циклов до тех пор, пока не произойдет потеря эффективности или непереносимая токсичность.
(4) Пациенты, у которых нет других применимых ингибиторов киназы или которые являются положительными по T315I
Пероральная монотерапия, начальная доза: 45 мг один раз в день. Оптимальная доза еще не определена. Продолжайте лечение до тех пор, пока не наступит потеря эффективности или непереносимая токсичность. Если ремиссия не будет достигнута после 3 месяцев лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата.
Особые группы населения
Беременность
Исходя из механизма действия и результатов исследований на животных, понатиниб может нанести вред плоду. В настоящее время нет данных о его применении во время беременности у человека. Перед началом лечения подтвердите статус беременности у женщин, способных к деторождению; если понатиниб применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения, пациентке следует объяснить потенциальные риски для плода.
Период лактации
В настоящее время нет данных о наличии понатиниба в грудном молоке, его влиянии на детей, находящихся на грудном вскармливании, или выработку молока. Пациентам рекомендуется избегать грудного вскармливания во время лечения и в течение одной недели после приема последней дозы.
Женщины, способные к деторождению, и мужчины
Исходя из механизма действия и результатов исследований на животных, понатиниб может нанести вред плоду. Перед началом лечения необходимо подтвердить статус беременности у женщин, способных к деторождению; женщинам, способным к деторождению, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение трех недель после приема последней дозы.
Понатиниб может снижать фертильность у женщин, способных к деторождению; обратимость этого эффекта пока не ясна.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата не установлены.
Использование в пожилом возрасте
Пациенты в возрасте старше65 лет чаще подвержены определенным проявлениям токсичности; выбор дозы требует осторожности.
Нарушение функции печени
Пациенты с нарушением функции печени имеют более высокую частоту нежелательных явлений; пациентам с исходной печеночной недостаточностью при хроническом/ускоренном/бластном кризе, хроническом миелоидном лейкозе или остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой, получающим монотерапию, требуется снижение начальной дозы. Пациенты, у которых впервые диагностирован острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой и умеренной/тяжелой печеночной недостаточностью, нуждаются в тщательном наблюдении за частотой нежелательных явлений и, при необходимости, в коррекции дозы.
Нарушение функции почек
Фармакокинетика не была клинически значимой у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-89 мл/мин); соответствующие данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.
Предупреждения и меры предосторожности
Случаи закупорки артерий
В ходе клинических исследований у пациентов, получавших понатиниб гидрохлорид, наблюдались случаи закупорки артерий, включая смерть (см. предупреждение в черном поле).
Оценка перед началом лечения позволяет определить, перевешивают ли преимущества риски. Во время лечения следите за признаками артериальной окклюзии. При подозрении на артериальную окклюзию приостановите или прекратите лечение и повторно оцените риски и преимущества возобновления лечения.
Венозные тромбоэмболические осложнения
У пациента, получавшего понатиниб гидрохлорид, произошло серьезное венозное тромбоэмболическое осложнение (см. предупреждение в черном поле).
Следите за появлением признаков венозной тромбоэмболии. Если такое событие произошло, приостановите лечение и впоследствии возобновите прием первоначальной дозы, уменьшите дозу или прекратите прием препарата в зависимости от рецидива/тяжести.
Сердечная недостаточность
У пациента, получавшего понатиниб гидрохлорид, развилась серьезная сердечная недостаточность, включая смерть (см. предупреждение в черном поле).
Следите за признаками сердечной недостаточности и проводите лечение в соответствии с клиническими показаниями. При появлении новой или обостряющейся сердечной недостаточности приостановите лечение и уменьшите дозу или прекратите прием препарата после возобновления.
Гепатотоксичность
Существует риск гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность и смерть (см. предупреждение о "черном ящике"). После 1 недели лечения наблюдались редкие случаи молниеносной печеночной недостаточности, приводившей к смерти. Повышение уровня печеночных ферментов является распространенной побочной реакцией.
Перед началом лечения и, по крайней мере, ежемесячно во время лечения или по мере необходимости, в зависимости от клинических показаний, следует контролировать функцию печени. При возникновении гепатотоксичности лечение следует приостановить, снизить дозу или отменить препарат.
Лекарственные взаимодействия
Мощные ингибиторы CYP3A
Возможны фармакокинетические взаимодействия, приводящие к повышению концентрации понатиниба в плазме крови. По возможности избегайте одновременного применения; если это неизбежно, уменьшите дозу понатиниба.
Мощные индукторы CYP3A
Возможны фармакокинетические взаимодействия, приводящие к снижению концентрации понатиниба в плазме крови. Рекомендуется выбирать препараты, не обладающие или слабо индуцирующие действие CYP3A; избегать одновременного применения, если только польза не перевешивает риск снижения воздействия понатиниба; если это неизбежно, следите за признаками снижения эффективности понатиниба.
Побочные реакции
Монотерапия
Побочные реакции, частота которых составляет более 20%, включают сыпь и связанные с ней заболевания, артралгии, боли в животе, головную боль, запор, сухость кожи, гипертонию, усталость, задержку жидкости и отеки, лихорадку, тошноту, панкреатит/повышение уровня липазы, кровотечения, анемию, нарушения функции печени и артериальную окклюзию. 3/4 лабораторных отклонений с частотой более20% включают тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению.
Комбинированное применение с химиотерапией
Наиболее распространенные побочные реакции включают нарушение функции печени, артралгии, сыпь и связанные с ними осложнения, головную боль, лихорадку, боль в животе, запор, утомляемость, тошноту, стоматит, гипертонию, панкреатит/повышение уровня липазы, периферическую невропатию, кровотечения, фебрильную нейтропению, задержку жидкости и отеки, рвоту, парестезии и аритмию; степень 3/4 лабораторные отклонения, частота которых составляет более 20%, включают лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению, лимфопению, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня липазы и аланинаминотрансферазы.
Противопоказания
Пока не ясно.
Способ хранения
Хранить при температуре 20-25°C, временно - при температуре 15-30°C.
