В связи со значительными индивидуальными различиями среди онкологических больных, включая молекулярные характеристики опухоли, физические функции и сопутствующие заболевания, метаболизм лекарств и реакция на них могут влиять на их применение. Поэтому крайне важно строго соблюдать предписания врача.
1. Отбор пациентов
Выбор энтректиниба для лечения пациентов с метастатическим НМРЛ основан на наличии перестроек ROS1 в образцах опухоли или плазмы. Исследование образцов плазмы применимо только в том случае, если опухолевая ткань недоступна.
Энтректиниб назначают пациентам с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями на основании наличия слияния генов NTRK в образцах опухоли или плазмы. Исследование образцов плазмы применимо только в том случае, если опухолевая ткань недоступна.
2. Рекомендуемые обследования и анализы перед началом лечения энтректинибом
Перед началом лечения энтректинибом следует оценить фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ), уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, интервал QT и содержание электролитов.
3. Лекарственные формы энтректиниба
Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму энтректиниба, исходя из требуемой дозы и потребностей пациента. Энтректиниб выпускается в двух лекарственных формах: в виде капсул (проглатываются целиком), в виде суспензии для приема внутрь (или для энтерального введения) или в виде гранул для приема внутрь с мягкой пищей.
капсулы по 100 и 200 мг: Целые капсулы подходят для пациентов, которые могут проглатывать капсулы целиком и которым требуются дозы, кратные 100 мг. Капсулы с суспензией для приема внутрь подходят пациентам, которые испытывают трудности с глотанием капсул или не могут их проглотить, или которым требуется энтеральное введение (например, через желудочный или назогастральный зонд), и их следует применять только в том случае, если требуется увеличение дозы на 10 мг.
гранулы для приема внутрь по 50 мг в упаковке: Гранулы следует насыпать на одну или несколько ложек мягкой пищи. Они подходят для пациентов, которые испытывают трудности или не могут проглотить капсулы, но могут проглатывать мягкую пищу, и которым требуются дозы, кратные 50 мг. Не следует использовать гранулы для приготовления суспензий, а также брать порции гранул из упаковки по 50 мг для приготовления дозы. Гранулы не следует использовать для энтерального введения, чтобы избежать закупоривания трубки.
4. Прием энтректиниба
Капсулы, суспензию или гранулы энтректиниба вводят один раз в день, с пищей или без нее.
В случае пропуска приема энтректиниба его следует принять как можно скорее, если только следующая доза не будет принята в течение 12 часов. В этом случае пропустите пропущенную дозу и примите следующую дозу в обычное время.
Если сразу после приема препарата возникает рвота, дозу следует повторить.
5. Рекомендуемая доза энтректиниба при ROS1-позитивном немелкоклеточном раке легких
Рекомендуемая доза энтректиниба составляет 600 мг перорально один раз в день, с пищей или без нее, до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
6. Рекомендуемая доза энтректиниба при солидных опухолях с положительным слиянием гена NTRK
Для взрослых и детей с ОА ≥ 1,51 м2 рекомендуемая доза энтректиниба составляет 600 мг перорально один раз в день, с пищей или без нее, до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Для педиатрических пациентов старше 6 месяцев рекомендуемая доза определяется в зависимости от возраста и площади поверхности тела (BSA).:
При BSA ≤ 0,50 м2 рекомендуемая суточная доза составляет 300 мг/м2.
При площади тела 0,51–0,80 м2 рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг.
При площади тела 0,81–1,10 м2 рекомендуемая суточная доза составляет 300 мг.
При площади тела 1,11–1,50 м2 рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.
При площади тела ≥ 1,51 м2 рекомендуемая суточная доза составляет 600 мг один раз в день.
Для педиатрических пациентов старше 1 месяца, но не старше 6 месяцев, рекомендуемая доза составляет 250 мг/м2 внутрь один раз в день. Для увеличения дозы на 10 мг необходимо использовать капсулы, приготовленные в виде суспензии для приема внутрь.
7. Коррекция дозы энтректиниба при возникновении побочных реакций
Для взрослых и детей рекомендуемый режим снижения дозы энтректиниба для купирования побочных реакций следующий:
Когда начальная доза составляет 250 мг/м2 или 300 мг/м2, первую дозу уменьшают до двух третей от начальной дозы, а вторую дозу уменьшают до одной трети от начальной дозы. Если пациент по-прежнему не переносит энтректиниб после двух снижений дозы, прием препарата следует полностью прекратить.
Когда начальная доза составляет 200 мг, первую дозу снижают до 150 мг один раз в день; вторую дозу снижают до 100 мг один раз в день.
Когда начальная доза составляет 300 мг, первую дозу снижают до 200 мг один раз в день; вторую дозу снижают до 100 мг один раз в день.
Если начальная доза составляет 400 мг, то первую дозу снижают до 300 мг один раз в день; вторую дозу снижают до 200 мг один раз в день.
Если начальная доза составляет 600 мг, то первую дозу снижают до 400 мг один раз в день; вторую дозу снижают до 200 мг один раз в день. Для увеличения дозы на 10 мг необходимо использовать капсулы, приготовленные в виде суспензии для приема внутрь.
Дозы корректируются в зависимости от различных побочных реакций и их тяжести следующим образом:
Застойная сердечная недостаточность: При застойной сердечной недостаточности 2 или 3 степени лечение энтректинибом следует приостановить до восстановления до уровня ≤1 степени, затем возобновить в сниженной дозе; при застойной сердечной недостаточности 4 степени лечение энтректинибом следует полностью прекратить.
Эффекты со стороны центральной нервной системы: При непереносимых эффектах со стороны центральной нервной системы 2-й степени лечение энтректинибом следует приостановить до восстановления до уровня ≤1 или исходного уровня, затем возобновить в той же или сниженной дозе в зависимости от клинического состояния; при эффектах со стороны центральной нервной системы 3-й степени лечение энтректинибом следует приостановить до восстановления до уровня ≤1-й степени. или исходный уровень, затем возобновляется в сниженной дозе; при возникновении побочных эффектов со стороны центральной нервной системы 4-й степени применение энтректиниба следует навсегда прекратить.
Гепатотоксичность: При гепатотоксичности 3-й степени лечение энтректинибом следует приостановить до восстановления до уровня ≤1-й степени или исходного уровня. Если ремиссия достигается в течение 4 недель, лечение может быть возобновлено в той же дозе; если ремиссия не достигается в течение 4 недель, прием энтректиниба следует прекратить окончательно; если рецидив 3-й степени устранен в течение 4 недель, лечение может быть возобновлено в уменьшенной дозе. В случаях гепатотоксичности 4-й степени лечение энтректинибом следует приостановить до восстановления до уровня ≤ 1-й степени или исходного уровня. Если ремиссия достигается в течение 4 недель, лечение может быть возобновлено в сниженной дозе; если ремиссия не достигается в течение 4 недель, прием энтректиниба следует прекратить окончательно; при возникновении рецидива 4 степени тяжести прием энтректиниба следует прекратить окончательно. Если уровень АЛТ или АСТ превышает ВГН более чем в 3 раза, а уровень общего билирубина превышает ВГН более чем в 1,5 раза (без холестаза или гемолиза), прием энтректиниба следует прекратить.
Гиперурикемия: В случаях симптоматической гиперурикемии или гиперурикемии 4 степени следует начать прием препаратов, снижающих уровень уратов, и приостановить лечение энтректинибом до улучшения симптомов, после чего возобновить лечение энтректинибом в той же или уменьшенной дозе в зависимости от тяжести заболевания.
Удлинение интервала QT: Если QTc превышает 500 мс, лечение энтректинибом следует приостановить до тех пор, пока интервал QTc не вернется к исходному уровню. Если причина удлинения интервала QT выявлена и устранена, лечение может быть возобновлено в той же дозе; если другая причина удлинения интервала QT не выявлена, лечение следует возобновить в уменьшенной дозе. Прием энтректиниба следует навсегда прекратить при появлении признаков/симптомов пируэтных судорог, полиморфной желудочковой тахикардии или серьезных нарушений ритма.
Нарушение зрения: При нарушении зрения 2-й степени или выше лечение энтректинибом следует приостановить до улучшения или стабилизации состояния, при необходимости провести офтальмологическое обследование с последующим возобновлением лечения в той же или сниженной дозе в зависимости от клинического состояния.
Анемия или нейтропения: При возникновении анемии или нейтропении 3 или 4 степени лечение энтректинибом следует приостановить до восстановления до уровня ≤ 2 степени с последующим возобновлением лечения в той же или сниженной дозе в зависимости от клинического состояния.
Другие побочные реакции: При возникновении побочных реакций 3-й или 4-й степени лечение энтректинибом следует приостановить до тех пор, пока побочные реакции не исчезнут или не улучшатся до уровня ≤ 1-й степени или исходного уровня. Если реакция проходит в течение 4 недель, лечение можно возобновить в той же или уменьшенной дозе; если реакция не проходит в течение 4 недель, прием энтректиниба следует прекратить навсегда; если симптомы 4-й степени повторяются, прием энтректиниба следует прекратить навсегда.
8. Коррекция дозы энтректиниба с учетом лекарственного взаимодействия умеренных и сильных ингибиторов CYP3A Взрослым и детям в возрасте от 2 лет и старше:
Избегайте одновременного применения энтректиниба с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A. Если невозможно избежать одновременного применения, уменьшите дозу энтректиниба и сократите период совместного применения до 14 дней или менее. Ниже приведены конкретные рекомендации по дозировке:
Если начальная доза составляет 200 мг и одновременно назначается умеренный ингибитор CYP3A, доведите ее до 50 мг один раз в день; если одновременно назначается мощный ингибитор CYP3A, доведите до 50 мг через день.
Начиная с дозы 300 мг, при одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A дозу следует увеличить до 100 мг один раз в день; при одновременном применении с мощным ингибитором CYP3A дозу следует увеличить до 50 мг один раз в день.
