Роль EZH2 в онкогенезе
EZH2 ‑ это белок, присутствующий во многих клетках человека, который помогает регулировать развитие В-клеток.Мутации в EZH2 вызывают гиперактивность, препятствуя нормальному созреванию В‑клеток и приводя к неконтролируемой пролиферации и росту опухоли. Такие мутации встречаются в некоторых случаях фолликулярной лимфомы.
Более 90% пациентов с эпителиоидной саркомой имеют мутации в гене INI‑1, которые приводят к потере функции, что делает опухоли зависимыми от активности EZH2, что приводит к инвазивности и росту.
Обзор ТАЗВЕРИКА (таземетостата)
ТАЗВЕРИК, разработанный Epizyme, является ингибитором метилтрансферазы EZH2.Это не химиотерапия и он не убивает раковые клетки напрямую; он представляет собой первую в своем классе терапию, предназначенную для избирательного воздействия на EZH2 и его блокирования.
В соответствии с ускоренными разрешениями FDA, полученными в январе и июне 2020 года, ТАЗВЕРИК показан некоторым пациентам с эпителиоидной саркомой и фолликулярной лимфомой.
Показания, одобренные FDA в Соединенных Штатах
Взрослые и педиатрические пациенты в возрасте 16 лет и старше с метастатической или местнораспространенной эпителиоидной саркомой, которые не являются кандидатами на полную резекцию.
Взрослые пациенты с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой, опухоли которых имеют мутацию EZH2 по результатам теста, одобренного FDA, и которые ранее получали по крайней мере две системные терапии.
Взрослые пациенты с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой, для которых не существует удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.
Эти показания утверждаются в рамках ускоренного процесса, основанного на общей частоте и продолжительности ответа.Дальнейшее одобрение зависит от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.
Эффективность и безопасность при распространенной эпителиоидной саркоме
Разрешение на лечение эпителиоидной саркомы было получено на основании результатов II фазы открытого многоцентрового исследования EZH‑202 (NCT02601950).
Всего зарегистрировано 250 пациентов
Когорта 5: 62 пациента, получавших ТАЗВЕРИК в дозе 800 мг два раза в день до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Основная конечная точка: Объективная частота ответов (ORR).
Основные результаты
Количество просмотров: 15%
Полный ответ (CR): 1.6%
Частичный отклик (PR): 13%
У 67% респондентов продолжительность ответа была ≥ 6 месяцев
Лечение хорошо переносилось и давало клинически значимые, стойкие результаты.
Распространенные побочные реакции
Боль, тошнота, повышенная утомляемость, рвота, снижение аппетита и запор.
Эффективность и безопасность при фолликулярной лимфоме
Разрешение на лечение фолликулярной лимфомы было получено на основании открытого многоцентрового исследования II фазы (NCT01897571). Пациенты получали таземетостат в дозе 800 мг два раза в день в качестве монотерапии.
Когорта мутантов EZH2: 45 пациентов
Когорта EZH2 дикого типа: 54 пациента, все из которых ранее получали как минимум две линии системной терапии.
Результаты оценки эффективности (Независимая комиссия по обзору)
EZH2‑мутантное заболевание
Показатель полезного действия: 69%
Количество просмотров: 12%
Количество просмотров: 57%
Средняя продолжительность ответа (DoR): 10,9 месяцев
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 14 месяцев
Болезнь EZH2 дикого типа
Количество просмотров: 34%
КОЛИЧЕСТВО просмотров: 4%
Количество просмотров: 30%
Средняя продолжительность жизни: 13 месяцев
Средний показатель PFS: 11 месяцев
Профиль безопасности
Наиболее распространенные побочные эффекты, возникающие при лечении: повышенная утомляемость, инфекции верхних дыхательных путей, боли в опорно‑двигательном аппарате, тошнота и боль в животе.Серьезные побочные реакции наблюдались у 30% пациентов, чаще всего это были инфекции.
Продолжается клиническая разработка
ТАЗВЕРИК проходит III фазу подтверждающего регистрационного исследования SYMPHONY‑1, в котором оценивается комбинация таземетостата с ритуксимабом и леналидомидом у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, получавших, по крайней мере, одну предшествующую терапию.Предварительные результаты рандомизированной части запланированы на 2026 год.
Клиническая значимость
Фолликулярная лимфома является подтипом неходжкинской лимфомы.Эпителиоидная саркома ‑ редкая, медленно растущая опухоль мягких тканей с ограниченными возможностями лечения во всем мире.Ингибитор метилтрансферазы EZH2 таземетостат представляет собой важный новый терапевтический вариант для отдельных пациентов.
