Фармакокинетика осимертиниба
1. Всасывание
(1) Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 6 часов (в диапазоне 3-24 часов) после приема внутрь.(2) AUC и пиковая концентрация увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз 20-240 мг. (3) Стабильные концентрации достигались примерно через 15 дней.(4) Эффект от приема пищи: прием пищи с высоким содержанием жира незначительно увеличивал AUC и пиковую концентрацию на 19% и 14% соответственно; считается клинически незначимым.
2. Распределение
(1) Неизвестно, выделяется ли он с грудным молоком. Ограниченные данные, полученные на животных, указывают на то, что препарат проникает в мозг.
(2) Связывание с белками плазмы: 95%.
3. Выведение
(1) Метаболизм: В основном метаболизируется CYP3A. Метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (AZ7550 и AZ5104), на долю каждого из которых приходится приблизительно 10% общего воздействия препарата. AZ7550 обладает аналогичной активностью с исходным препаратом; AZ5104 обладает более высокой активностью в отношении мутантного EGFR и EGFR дикого типа.
(2) Пути выведения: Выводится с калом (68%) и мочой (14%); 2% выводится в неизмененном виде с исходным препаратом.(3) Период полувыведения: приблизительно 48 часов.
4. Особые группы населения
Возраст, масса тела, пол, курение, исходная концентрация альбумина, направление терапии и расовая принадлежность (азиаты и неазиатки) не оказывают существенного влияния на фармакокинетику осимертиниба.
Хранение Осимертиниба
при температуре 25°C (допустимые отклонения от 15-30°C).
Механизм действия осимертиниба
(1) Необратимо и избирательно связывается с мутантными формами EGFR, включая Мутации, повышающие чувствительность к EGFR (например, делеция экзона 19 [del19], замена экзона 21 [L858R]) и вторичная мутация T790M.(2) Также ингибирует HER2/ErbB2, HER3/ERBBB3, HER4/ErbB4, ACK1 и BLK in vitro.
(3) Демонстрирует противоопухолевую активность в клеточных линиях NSCLC, экспрессирующих EGFRL858R/T790M, L858R, T790M/del19 и del19 del19, с более слабой активностью в отношении EGFR дикого типа.
(4) Сродство к мутантному EGFR составляет примерно в девять раз выше, чем для РСКФ дикого типа.
Важные напоминания
1. Подчеркните, что о любых новых или ухудшающихся респираторных симптомах (например, одышке, затрудненном дыхании, кашле, повышении температуры) необходимо немедленно сообщать врачу.
2. О любых симптомах, указывающих на удлинение интервала QT (например, головокружение, дурнота, обмороки), необходимо немедленно сообщать врачу.
3. О любых признаках сердечной недостаточности (например, учащенном сердцебиении, одышке, отеках) необходимо немедленно сообщать врачу.
4. О любых признаках кератита (например, воспалении глаз, слезотечении, светобоязни, боли в глазах, покраснении глаз, изменениях зрения) следует сообщать врачу.
5. Необходимо немедленно сообщить врачу о поражении кожи в области мишеней или сильном образовании волдырей/шелушении кожи.
6. Необходимо сообщить врачу о множественных не бледнеющих красных папулах на конечностях или ягодицах или крупных крапивничных бляшках на туловище, которые сохраняются более 24 часов и выглядят как кровоподтеки.
7. О любых признаках или симптомах, таких как новая или стойкая лихорадка, синяки, кровотечения или бледность, следует сообщать врачу.
8. Рекомендуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 недель после приема последней дозы. Посоветуйте мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы. Подчеркните, что женщины должны сообщать своему врачу, если они беременны или думают, что могут забеременеть. В случае беременности проинформируйте пациентку о потенциальном риске для плода.
9. Посоветуйте женщинам избегать грудного вскармливания во время лечения осимертинибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.
10. Подчеркните важность информирования врача обо всех применяемых или планируемых сопутствующих методах лечения (включая отпускаемые по рецепту лекарства, безрецептурные препараты, пищевые добавки или растительные продукты) и о любых сопутствующих заболеваниях.
