Понатиниб (ICLUSIG, Понатиниб, Инкоксин) - пероральный ингибитор тирозинкиназы, используемый для лечения некоторых типов острого лимфобластного лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ALL) и хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Его фармакокинетические характеристики были изучены у онкологических больных. Приведенные ниже данные обобщают ключевую информацию о всасывании, распределении, метаболизме и выведении из организма, чтобы предоставить рекомендации по клиническому применению.
Общие фармакокинетические характеристики
В диапазоне доз от 2 до 60 мг (что в 0,04-1,33 раза превышает максимальную рекомендованную начальную дозу) увеличение максимальной концентрации понатиниба в плазме крови (Cmax) и площади под кривой (AUC) приблизительно пропорционально дозе.
45 мг один раз в день (в стабильном режиме): У пациентов с распространенными гематологическими злокачественными новообразованиями средняя Cmax составляла 73 нг/мл (коэффициент вариации CV% = 74%), а средняя AUC (0-24) составляла 1253 нг∙ч/мл (CV% = 73%).
30 мг один раз в день (в стационарном режиме): У пациентов с распространенными гематологическими злокачественными новообразованиями средняя Cmax составляла 65 нг/мл (CV% = 28%), а средняя AUC (0-24) - 1080 нг∙ч/мл (CV% = 29%).
От первой дозы до достижения стабильного уровня среднее воздействие увеличилось примерно на 90% (диапазон: от 20% до 440%).
Поглощение
Биодоступность: Абсолютная биодоступность не установлена.
Время достижения максимальной концентрации: Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 6 часов после приема внутрь.
Влияние пищи: Исследование, проведенное с участием 22 здоровых добровольцев, не выявило существенной разницы в концентрации понатиниба в плазме крови (AUC и Cmax) после употребления пищи с высоким или низким содержанием жира по сравнению с приемом пищи натощак.
Распределение
Связывание с белками: В исследованиях in vitro понатиниб связывался с белками плазмы крови более чем на 99%. Другие препараты, обладающие высокой степенью связывания с белками (такие как ибупрофен и нифедипин), не оказывали влияния на связывание с белками понатиниба (145 нМ) in vitro.
Кажущийся объем распределения: После перорального приема 45 мг в день в течение 28 дней подряд у онкологических больных средний кажущийся постоянный объем распределения составил 1223 литра (CV% = 102%).
Метаболизм
По меньшей мере 64% принятой дозы метаболизируется в фазе I и фазе II.
Метаболизм I фазы: В первую очередь участвует CYP3A4, за которым следуют CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A5 (исследования in vitro).
Другие пути метаболизма: Также метаболизируется эстеразами и/или амидазами.
Выведение
После однократного приема внутрь радиоактивно меченого понатиниба примерно 87% радиоактивной дозы выводится с калом и примерно 5% - с мочой.
Период полувыведения: После ежедневного перорального приема 45 мг в течение 28 дней подряд у онкологических больных средний период полувыведения составляет приблизительно 24 часа (диапазон: от 12 до 66 часов).
Фармакокинетика в особых группах населения
Возраст (19-85 лет), вес (41-152 кг) и почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-89 мл/мин): клинически значимых фармакокинетических различий не наблюдалось.
Тяжелая почечная недостаточность
Исследования в этой группе пациентов не проводились. Хотя выведение понатиниба почками не является основным путем выведения, неясно, влияет ли тяжелая почечная недостаточность на его выведение печенью.
Нарушение функции печени
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени после однократного приема 30 мг понатиниба у пациентов с легкой (Child-PughA), умеренной (Child-PughB) и тяжелой (Child-PughC) печеночной недостаточностью не наблюдалось тенденции к увеличению экспозиции препарата. Однако частота побочных реакций (таких как желудочно-кишечные расстройства, включая один случай тяжелого панкреатита) была выше у пациентов с нарушением функции печени.
Исследования лекарственного взаимодействия
Клинические исследования
Мощные ингибиторы CYP3A: В комбинации с кетоконазолом (мощным ингибитором CYP3A) понатиниб увеличивал AUC0-INF на 78% и Cmax на 47%.
Мощные индукторы CYP3A: В комбинации с рифампицином (мощным индуктором CYP3A) понатиниб снижал AUC0-INF на 62% и Cmax на 42%.
Средства, снижающие кислотность желудочного сока: При применении в комбинации с лансопразолом (ингибитором протонной помпы) понатиниб снижал AUC0-INF на 6% и Cmax на 25%.
Исследования in vitro
Ферменты CYP: Понатиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A или CYP2D6, а также не индуцирует CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A.
Транспортные системы
Понатиниб является слабым субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP); он не является субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1. Понатиниб ингибирует P-gp, BCRP и насос для экспорта желчных солей (BSEP); он не ингибирует OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 или OAT3.
Фармакокинетические характеристики понатиниба показывают, что прием пищи при приеме внутрь существенно не влияет на его всасывание, он распределяется в большом объеме, хорошо связывается с белками и в основном метаболизируется в печени и выводится с калом. Его фармакокинетика существенно не изменяется у пациентов с возрастом, массой тела или нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести, но при одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами или индукторами CYP3A требуется тщательный мониторинг. Эти характеристики следует всесторонне учитывать при клиническом применении для оптимизации эффективности и безопасности.
