Объявление об одобрении FDA
21 июня компания Bristol Myers Squibb объявила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в ускоренном порядке одобрило применение препарата КРАЗАТИ (адаграсиб) в комбинации с препаратом Эли Лилли Эрбитукс (цетуксимаб) для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим колоректальным раком (КРР) с мутацией KRAS G12C, выявленной с помощью одобренного FDA теста, которые ранее получали химиотерапию по схемам на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.
Это показание одобрено в рамках ускоренного процесса, основанного на частоте объективного ответа (ORR) и продолжительности ответа (DOR). Дальнейшее одобрение зависит от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях. Это второе одобренное FDA показание для KRAZATI.
В декабре 2022 года компания KRAZATI получила первоначальное ускоренное одобрение на лечение взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутацией KRAS G12C, которые ранее получали по крайней мере одну системную терапию.
Сравнение с другими ингибиторами KRAS
КРАЗАТИ является вторым препаратом, нацеленным на KRAS, одобренным в США, после препарата Amgen Lumakras, который получил ускоренное одобрение в мае 2021 года в качестве монотерапии второй линии для лечения НМРЛ с мутацией KRAS G12C.
В декабре прошлого года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов отказалось предоставить Lumakras официальное разрешение на лечение НМРЛ после того, как его подтверждающее исследование не достигло конечной точки. Компания Amgen недавно повторно подала заявку на полное одобрение после получения положительных результатов 3-й фазы исследования CodeBreaK 200, которые продемонстрировали значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания.
Клиническая картина колоректального рака
Колоректальный рак (КРР) возникает в толстой или прямой кишке, компонентах пищеварительного или желудочно-кишечного тракта человека.KRAS является наиболее часто мутирующим онкогеном при раке человека, который вызывает развитие опухоли у 50% пациентов с CRC.Мутация KRAS G12C встречается примерно в 3-4% случаев CRC.
Механизм действия Адаграсиба
Адаграсиб - это высокоселективный, мощный пероральный низкомолекулярный ингибитор KRAS G12C, разработанный для поддержания целевого ингибирования путем необратимого удержания мутантного белка в его неактивной конформации.
Комбинированная терапия адаграсибом и цетуксимабом показала повышенную противоопухолевую активность по сравнению с любым из этих препаратов в отдельности на моделях ксенотрансплантатов CRC, мутировавшего по KRAS G12C, полученных из нескольких клеточных линий и от пациента.
Сопутствующая диагностика
Компания Bristol Myers Squibb в сотрудничестве с компанией QIAGEN разработала сопутствующий диагностический инструмент на тканевой основе (CDx) для KRAZATI, который теперь доступен в продаже.
Основание для утверждения: Исследование "КРИСТАЛЛ-1" 2-й фазы (NCT03785249)
Ускоренное одобрение было подтверждено данными одиночного открытого исследования 2-й фазы KRYSTAL-1, в котором участвовали пациенты с местнораспространенным или метастатическим CRC с мутацией KRAS G12C, которые ранее получали терапию фторпиримидином, оксалиплатином, иринотеканом и (при необходимости) ингибиторами VEGF.
Пациенты получили:
Адаграсиб по 600 мг внутрь два раза в день
Плюс цетуксимаб внутривенно каждые 2 недели или еженедельно до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Основные результаты эффективности
Среди 94 зарегистрированных пациентов:
ОР: 34% (95% ДИ: 25-45)
Все ответы были неполными
Средняя продолжительность жизни: 5,8 месяцев (95% ДИ: 4,2–7,6)
У 31% респондентов срок годности составлял более 6 месяцев
Средний показатель PFS: 6,9 месяцев
Средний срок ОС: 15,9 месяцев
Профиль безопасности
Наиболее распространенные побочные реакции
Сыпь, тошнота, диарея, рвота, повышенная утомляемость, боли в опорно-двигательном аппарате, гепатотоксичность, головная боль, сухость кожи, боли в животе, снижение аппетита, отеки, анемия и кашель.
Распространенные лабораторные отклонения 3/4 степени
Снижение содержания лимфоцитов, калия, магния, гемоглобина и альбумина; повышение уровня аспартатаминотрансферазы, липазы и аланинаминотрансферазы.
