Энасидениб был разработан компанией Celgene в Соединенных Штатах и одобрен для продажи Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 1 августа 2017 года.
Энасидениб (показания к применению на английском языке)
Энасидениб (по китайским показаниям) используется при рецидивирующем или рефрактерном остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) с мутациями IDH2.
Обозначение орфанного лекарственного средства: Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) присвоило ему обозначение орфанного лекарственного средства для этого применения.
Перед началом лечения наличие мутации IDH2 должно быть подтверждено с помощью диагностического теста, одобренного FDA.
Способ применения и дозы энасидениба
1. Обследование перед началом лечения
Перед началом лечения энасиденибом необходимо подтвердить наличие мутации IDH2 в периферической крови или костном мозге; оценить общий анализ крови (CBC) и биохимические показатели крови, чтобы исключить лейкоцитоз и синдром лизиса опухоли; и подтвердить статус беременности у женщин, способных к деторождению.
2. Наблюдение за пациентом
В течение первых 3 месяцев лечения проводите полный анализ крови и биохимический анализ крови, по крайней мере, каждые 2 недели; следите за признаками и симптомами дифференцировочного синдрома, такими как лихорадка, одышка, острый респираторный дистресс, инфильтрация легких, плевральный или перикардиальный выпот, быстрое увеличение массы тела, периферические отеки, лимфаденопатия, боль в костях, а также дисфункция печени, почек или других органов.
3. Администрирование
Способ применения: Принимать внутрь один раз в день примерно в одно и то же время, независимо от времени приема пищи; проглатывать целиком, запивая водой; не разжевывать, не раздавливать и не разламывать.
Если возникла рвота, была пропущена доза или прием препарата был пропущен в обычное время, примите пропущенную дозу как можно скорее в тот же день и возобновите прием обычной дозы на следующий день. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
4. Дозировка
Взрослые пациенты с ОМЛ принимают внутрь по 100 мг один раз в день до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
5. Продолжение лечения
У большинства пациентов оптимальный ответ достигается в течение 6 месяцев после начала лечения энтитипином, поэтому для обеспечения эффективности лечение следует продолжать не менее 6 месяцев.
6. Токсичность и коррекция дозы
(1) Дифференцировочный синдром
При появлении тяжелых легочных симптомов, требующих респираторной поддержки (например, интубации, искусственной вентиляции легких) и/или стойкой почечной дисфункции после более чем 48-часового лечения системными кортикостероидами, прием энтазидипина следует прекратить до тех пор, пока токсичность не снизится до 2-й степени или ниже.
<сильный>(2) лейкоцитоз
Если лейкоцитоз сохраняется после лечения препаратом гидроксимочевина, прием энтазидипина следует прекратить.
Когда количество лейкоцитов в крови снизится до<30 000="">
<сильный>(3) Гепатотоксичность
Если концентрация билирубина в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза и сохраняется в течение ≥2 недель (без повышения АЛТ/АСТ или других заболеваний печени), дозу следует снизить до 50 мг один раз в сутки.
Когда уровень билирубина в сыворотке крови повысится более чем в 2 раза по сравнению с ВГН, дозу следует снова увеличить до 100 мг один раз в день.
(4) Синдром растворения опухоли
При возникновении синдрома лизиса опухоли 3-й степени или выше прием энтазидипина следует прекратить.
Если улучшение достигает 2 степени или ниже, возобновите прием препарата с 50 мг один раз в день. Если улучшение достигает 1 степени или ниже, дозу можно снова увеличить до 100 мг один раз в день. При возникновении рецидива прекратите прием препарата навсегда.
<сильный>(5) Другие токсичные вещества
При появлении побочных реакций 3-й степени или выше прекратите прием энасидениба. Если улучшение достигает 2-й степени или ниже, возобновите прием препарата в дозе 50 мг один раз в день. Если улучшение достигает 1-й степени или ниже, дозу можно снова увеличить до 100 мг один раз в день. В случае рецидива прекратите прием препарата навсегда.
Коррекция дозы энасидениба для особых групп населения
1. Умеренная печеночная недостаточность (общий билирубин ≤ ВГН при АСТ > ВГН или общий билирубин в 1-1,5 раза больше ВГН при любом уровне АСТ): Коррекция дозы не требуется.
2. Скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин: Коррекция дозы не требуется.
3. Пожилые пациенты: Коррекция дозы не требуется.
Меры предосторожности при приеме энасидениба
1. Синдром дифференцировки
Энасидениб может вызывать дифференцировочный синдром, проявляющийся в виде острого респираторного дистресса (одышки/гипоксии), гипоксии, требующей дополнительного поступления кислорода, инфильтрации легких, повреждения почек или печени, полиорганной дисфункции, лихорадки, лимфаденопатии, боли в костях, периферических отеков, быстрого увеличения массы тела и плеврального или перикардиального выпота с лейкоцитозом или без него.
Если сопутствующие симптомы возникают без явной другой причины, следует заподозрить дифференцировочный синдром. Немедленно начните внутривенную или пероральную терапию кортикостероидами (например, дексаметазон по 10 мг каждые 12 часов до улучшения симптомов, затем постепенно снижайте дозу) и контролируйте гемодинамику до улучшения.
Если после 48 часов лечения кортикостероидами возникают тяжелые легочные симптомы, требующие респираторной поддержки, и/или нарушение функции почек сохраняется, прием энасидениба следует прекратить.
В случае легочных или почечных проявлений рекомендуется госпитализация и тщательное наблюдение.
2. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Может нанести вред плоду; исследования на животных показали тератогенность, эмбриотоксичность и токсичность для плода. Во время лечения следует избегать беременности. Женщины, способные к деторождению, и их партнеры-мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение двух месяцев после отмены препарата. Те, кто использует гормональную контрацепцию, должны также использовать эффективную негормональную контрацепцию.
Особые указания для пациентов с энасиденибом:
1. Беременность
Энасидениб может нанести вред плоду. Перед началом лечения подтвердите статус беременности и проинформируйте пациентку о рисках, связанных с беременностью.
2. Период лактации
Неизвестно, проникает ли энасидениб в грудное молоко. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение двух месяцев после отмены препарата.
3. Женщины, способные к деторождению
Необходима контрацепция. Исследования на животных показали, что энасидениб может влиять на фертильность.
4. Дети
Безопасность и эффективность препарата не установлены.
5. Пациенты пожилого возраста
Различий по сравнению с молодыми людьми нет.
6. Умеренная печеночная недостаточность
Возможно повышение экспозиции (поскольку энасидениб метаболизируется преимущественно в печени).
7. Нарушение функции почек
Не влияет на фармакокинетику.
Побочные реакции, связанные с приемом энасидениба
Общие побочные реакции при применении энасидениба (≥20%): тошнота, рвота, диарея, повышение уровня билирубина, снижение аппетита.
Лекарственные взаимодействия энасидениба с другими лекарственными средствами
1. Субстраты CYP1A2 и CYP2C19
Могут повышать воздействие субстрата препарата и риск побочных реакций. Избегайте одновременного употребления (за исключением случаев, когда это рекомендовано инструкцией по применению). Людям с повышенной чувствительностью следует снизить частоту приема кофеина.
2. Субстраты CYP3A
Может снизить воздействие и эффективность субстратных препаратов. Избегайте одновременного применения (за исключением случаев, когда это рекомендовано инструкцией по применению). Не используйте субстратные противогрибковые препараты CYP3A. Одновременное применение с гормональными контрацептивами может снизить их концентрацию в крови; рекомендуется альтернативная контрацепция.
3. Субстраты OATP1B1, OATP1B3 и BCRP
Могут повышать воздействие субстрата на лекарственный препарат и риск побочных реакций. При необходимости одновременного применения дозу субстрата следует уменьшить в соответствии с инструкцией по применению.
4. Подложка P-gp
Может увеличить воздействие основного лекарственного средства и риск побочных реакций. Если требуется одновременное применение, следуйте инструкциям по применению и внимательно следите за нежелательными реакциями.
Фармакокинетика энасидениба
1. Всасывание
Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 57%. AUC пропорционально увеличивается в диапазоне суточных доз 50-450 мг. Среднее время достижения максимальной концентрации после однократного приема составляет 4 часа.
Средняя степень системного накопления при ежедневном приеме составляет 10 раз. Устойчивая концентрация достигается через 29 дней. Диета с высоким содержанием жиров увеличивает воздействие на 50%.
2. Распределение
Неизвестно, проникает ли он в молоко. Уровень связывания энасидениба с белками плазмы составляет 98,5%, а AGI-16903 - 96,6%.
3. Устранение
Энасидениб метаболизируется ферментами CYP и UGT с образованием AGI-16903, который подвергается дальнейшему метаболизму. Он выводится в основном в виде метаболитов с калом (89%) и мочой (11%), период полувыведения составляет 7,9 дней.
Фармакокинетика энасидениба в особых группах населения
Умеренная печеночная или почечная недостаточность не влияет на системное воздействие. Возраст (19-100 лет), пол, раса, вес (39-136 кг) или площадь поверхности тела не влияют на фармакокинетику.
Хранение энасидениба
Храните таблетки в оригинальной упаковке с влагопоглотителем при температуре 20-25°C (допустимо 15-30°C).
