Энтректиниб является мощным ингибитором множества рецепторных тирозинкиназ, включая киназы рецепторов тропомиозина (Trk) A, TrkB, TrkC, онкоген c-ros 1 (ROS‑1) и киназу анапластической лимфомы (ALK).
Меры предосторожности при приеме энтректиниба
1. Сердечная недостаточность
(1) Сообщалось о случаях сердечной недостаточности; среднее время до начала лечения составило 2 месяца. В ходе клинических исследований у 50% пациентов (у 6 из 12) сердечная недостаточность прошла после начала соответствующей терапии сердечной недостаточности и прекращения приема энтректиниба.
(2) Пациентам с симптомами или известными факторами риска развития сердечной недостаточности необходимо оценить ФВЛЖ перед началом лечения. Следите за признаками и симптомами сердечной недостаточности (например, одышка, отеки). У пациентов с миокардитом со сниженной фракцией выброса или без нее для диагностики может потребоваться магнитно-резонансная томография (МРТ) или биопсия сердца. При возникновении новой или обостряющейся сердечной недостаточности следует прервать лечение, начать соответствующую терапию сердечной недостаточности и повторно оценить ФВЛЖ; может потребоваться снижение дозы или полная отмена препарата.
2. Воздействие на центральную нервную систему (ЦНС)
(1) Энтректиниб может вызывать различные неблагоприятные эффекты со стороны ЦНС, включая когнитивные нарушения, расстройства настроения, головокружение и нарушения сна.
(2) Информировать пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, о риске неблагоприятного воздействия на ЦНС. Рекомендуйте пациентам не садиться за руль и не работать с опасными механизмами, если они испытывают неблагоприятные воздействия на ЦНС. При возникновении неблагоприятных воздействий на ЦНС может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или полное прекращение приема препарата.
3. Переломы
(1) Сообщалось о переломах, преимущественно бедра или нижних конечностей.
(2) Пациенты, у которых имеются признаки или симптомы переломов (например, боль, изменение подвижности, деформация), должны быть незамедлительно обследованы. Влияние на известное заживление переломов или долгосрочный риск переломов неизвестны.
4. Гепатотоксичность
(1) Сообщалось о гепатотоксичности; среднее время до начала повышения АСТ или АЛТ составило 2 недели.
(2) Контролируйте функцию печени (например, уровень АЛТ, АСТ) каждые 2 недели в течение первого месяца лечения, затем ежемесячно и по клиническим показаниям. При возникновении гепатотоксичности может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или полное прекращение приема препарата.
5. Гиперурикемия
(1) Сообщалось о случаях гиперурикемии, иногда сопровождающейся симптомами. В одном случае гиперурикемия 4 степени тяжести (связанная с синдромом лизиса опухоли) привела к смерти.
(2) Оценивайте уровень мочевой кислоты в сыворотке крови перед началом приема энтректиниба и периодически во время лечения. Наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов гиперурикемии. Пациентам с признаками или симптомами гиперурикемии следует начать терапию, снижающую уровень уратов, по клиническим показаниям и прекратить прием энтректиниба; может потребоваться снижение дозы.
6. Удлинение интервала QT
(1) сообщалось об увеличении интервала QTc.
(2) Контролируйте интервал QT и концентрацию электролитов на исходном этапе и периодически во время лечения. Более частый мониторинг может потребоваться пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с факторами риска удлинения интервала QT (например, синдром удлиненного интервала QT, клинически значимая брадиаритмия, тяжелая или неконтролируемая сердечная недостаточность, электролитные нарушения, одновременный прием препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT).
(3) Если происходит удлинение интервала QT, может потребоваться временное прекращение приема, снижение дозы или полное прекращение приема препарата.
7. Нарушения зрения
(1) Сообщалось о нарушениях зрения (например, нечеткость зрения, светобоязнь, диплопия, нарушение зрения, фотопсия, катаракта, помутнение стекловидного тела).
(2) Пациентам, сообщающим о новых визуальных симптомах, включая изменения, которые мешают повседневной жизни, следует временно прекратить прием энтректиниба и пройти офтальмологическое обследование по клиническим показаниям; может потребоваться снижение дозы.
8. Токсичность для эмбриона и плода
(1) Может нанести вред плоду. Исследования на животных показали тератогенность и эмбриотоксичность для плода (т.е. снижение массы тела плода, уменьшение окостенения скелета).
(2) Литературные данные указывают на то, что у людей с врожденными мутациями в пути Trk снижение передачи сигналов, опосредованных Trk, может быть связано с ожирением, задержкой развития, когнитивными нарушениями, нечувствительностью к боли и ангидрозом.
(3) Избегайте беременности во время лечения. Перед началом приема энтректиниба необходимо провести тестирование на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом. Таким женщинам следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 5 недель после приема последней дозы. Пациенты мужского пола, у которых есть партнерши женского пола с репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы.
