Фармакокинетика энтректиниба
1. Всасывание
(1) Биодоступность: При приеме с пищей фармакокинетика энтректиниба и его активного метаболита линейна и не зависит от времени в диапазоне доз 100-400 мг/м2. (2) Время достижения максимальной концентрации: Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4-6 часов после приема внутрь. (3) Равновесные концентрации: Равновесные концентрации энтректиниба и его активного метаболита достигаются в течение 1-2 недель; системная кумуляция увеличивается примерно в 2 раза.
(4) Воздействие на организм при приеме пищи: Одновременное применение с пищей с высоким содержанием жиров и калорий не оказывает клинически значимого влияния на системное воздействие препарата в капсулах.
2. Распределение
(1) Степень распространения: Неизвестно, проникает ли энтректиниб или его метаболиты в грудное молоко. У животных он может проникать через гематоэнцефалический барьер.
(2) Связывание с белками плазмы: Энтректиниб и М5: >99% связываются с белками плазмы.
3. Выведение
(1) Метаболизм: В основном метаболизируется CYP3A4 с образованием M5. (2) Пути выведения: Выводится с калом (83% [36% в виде неизмененного препарата, 22% в виде M5]) и мочой (3%). (3) Период полувыведения энтректиниба: 20 часов. Период полувыведения: 40 часов.
Хранение Энтректиниба
Хранить при температуре от 20°C до 25°C; при кратковременной транспортировке допускаются отклонения от 15°C до 30°C. Храните в оригинальной упаковке, плотно закрывайте для защиты от влаги. Если суспензия приготовлена в виде суспензии для приема внутрь, храните при температуре<30°c>
Механизм действия энтректиниба
(1) Это мощный ингибитор TrkA, TrkB, TrkC, ROS-1 и ALK. (2) TrkA, TrkB и TrkC кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно и участвуют в инициировании множества внутриклеточных сигнальных каскадов (т.е. сигнальных путей Ras/MAPK/ERK, PI3K/Akt и PLCy1/Pkc), которые приводят к пролиферации, дифференцировке, апоптозу клеток и ключевым процессам, регулирующим выживание нейронов в центральной и периферической нервной системе. (3) Хромосомные перестройки генов NTRK1, NTRK2 и NTRK3 приводят к образованию конститутивно активных химерных онкогенных белков слияния Trk, что приводит к нарушению регуляции передачи сигналов Trk и последующему онкогенезу. (4) Слитые белки, содержащие киназный домен ROS-1 или ALK, также активируют онкогенез за счет сверхактивации нижележащих сигнальных путей. (5) Он демонстрирует ингибирующую активность в различных линиях опухолевых клеток, содержащих гены слияния NTRK, ROS-1 и ALK, в различных типах опухолей. (6) Основной метаболит M5 проявляет ингибирующую активность в отношении TrkA, TrkB, TrkC, ROS-1 и ALK, аналогичную активности энтректиниба. (7) Исследования In vitro показали, что его активность в отношении ROS-1 составляет 10- в 100 раз эффективнее кризотиниба, а его активность в отношении ALK в 7-8 раз выше, чем у кризотиниба.
(8) Он также ингибирует янус-киназу 2 (JAK2) и нерецепторную тирозинкиназу 2 (TNK2). (9) Сообщалось о клинической резистентности, обусловленной вторичными точечными мутациями в домене киназы NTRK (например, точечные мутации G595R и G667C в домене киназы TrkA; точечная мутация G623R в домене киназы TrkC).
