Пемигатиниб доказал терапевтическую активность у пациентов с ранее леченной местнораспространенной/метастатической холангиокарциномой с присоединениями/перестройками FGFR2 и у пациентов с рецидивирующими/рефрактерными миелоидными/лимфоидными новообразованиями (МЛНН) с перестройками FGFR1.
1. Показания к применению пемигатиниба
1.1 Холангиокарцинома
Пемигатиниб показан для лечения взрослых пациентов с ранее леченной, нерезектабельной местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой, у которых по результатам тестирования, одобренного FDA, были обнаружены слияния или другие изменения рецептора фактора роста фибробластов 2 (FGFR2).
Одобрение по данному показанию в первую очередь зависит от общего уровня ответа и относительного увеличения продолжительности действия данной схемы лечения, а последующее одобрение будет зависеть от результатов дальнейших подтверждающих исследований, демонстрирующих ее клиническую пользу.
1.2 Перестройка FGFR1 при миелоидных/лимфоидных новообразованиях
Пемигатиниб показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими или рефрактерными миелоидными/лимфоидными новообразованиями (МЛНО), в которых происходит перестройка рецептора фактора роста фибробластов 1 (FGFR1).
2. Дозировка и способ применения пемигатиниба
2.1 Отбор пациентов
У пациентов с холангиокарциномой слияние/перегруппировка FGFR2 должны быть подтверждены анализом, одобренным FDA.
У пациентов с перестройкой FGFR1 в MLNs должна быть подтверждена перестройка FGFR1. В настоящее время не существует одобренного FDA теста для скрининга пациентов с перестройкой FGFR1 для лечения пемигатинибом.
2.2 Рекомендуемая дозировка
(1) Инструкция по применению:
Пемигатиниб принимают примерно в одно и то же время ежедневно, с пищей или без нее. Проглотите таблетку целиком; не раздавливайте, не разжевывайте, не расщепляйте и не растворяйте ее.
Если прием пропущен более чем на 4 часа или возникла рвота, пропустите прием и примите следующую дозу по расписанию.
(2) Холангиокарцинома: Рекомендуемая доза составляет 13,5 мг перорально один раз в день в течение 14 дней подряд с последующим 7-дневным перерывом (21 день на цикл) до прогрессирования заболевания или появления невыносимой токсичности.
(3) Миелоидные/лимфоидные опухоли с перестройкой FGFR1: Рекомендуемая доза составляет 13,5 мг перорально один раз в день (непрерывно) до прогрессирования заболевания или появления невыносимой токсичности.
2.3 Коррекция дозы при одновременном применении с сильнодействующими/промежуточными ингибиторами CYP3A
Избегайте одновременного применения пемигатиниба с сильнодействующими или промежуточными ингибиторами CYP3A. Если невозможно избежать одновременного применения:
Начальная доза пемигатиниба была скорректирована с 13,5 мг до 9 мг.
Если первоначальная доза составляла 9 мг, в дальнейшем уменьшите ее до 4,5 мг.
После прекращения приема сильнодействующего/промежуточного ингибитора CYP3A (по истечении 3 периодов полураспада ингибитора в плазме крови) возобновите прием пемигатиниба до начала комбинированной терапии.
2.4 Рекомендуемая доза для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2, рассчитанная по формуле MDRD):
Рекомендуемая доза составляет 9 мг, вводимая в соответствии с периодическим или непрерывным режимом дозирования, соответствующим показаниям.
2,5 Рекомендуемой дозы для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью
Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин >3 × ВГН и любое повышение АСТ):
Рекомендуемая доза составляет 9 мг, вводимая в соответствии с периодическим или непрерывным режимом дозирования, соответствующим показаниям.
3. Лекарственные формы и технические характеристики пемигатиниба
(1) 4,5 мг, круглые таблетки от белого до темно-белого цвета, с маркировкой "I" на одной стороне и "4,5" на другой.
(2) таблетки овальной формы по 9 мг, от белого до темно-белого цвета, с маркировкой "I" на одной стороне и "9" на другой.
(3) 13,5 мг, круглые таблетки от белого до темно-белого цвета, с маркировкой "I" на одной стороне и "13,5" на другой.
4. Противопоказания к приему пемигатиниба
Никто.
5. Меры предосторожности при приеме пемигатиниба
5.1 Токсичность для глаз
(1) Отслойка пигментного эпителия сетчатки (РПЭ)
Пемигатиниб может вызывать РВП, клинически проявляющуюся в виде затуманенного зрения, плывущих предметов или световых галлюцинаций. В клинических испытаниях пемигатиниба оптическая когерентная томография (ОКТ) обычно не использовалась для мониторинга бессимптомных рецидивирующих заболеваний глаз (РПЭ), поэтому частота бессимптомных РПЭ остается неясной.
Требования к мониторингу:
Перед назначением лечения необходимо пройти комплексное офтальмологическое обследование, включая ОКТ.
Последующие обследования следует проводить каждые 2 месяца в течение первых 6 месяцев лечения, а затем каждые 3 месяца после этого.
При появлении визуальных симптомов требуется срочное офтальмологическое обследование, и наблюдение следует проводить каждые 3 недели до тех пор, пока симптомы не исчезнут или медикаментозное лечение не будет прекращено.
(2) Синдром сухого глаза: Частота встречаемости составила 31% у 635 пациентов (на 3-4 степени приходилось 1,6%).
При необходимости для лечения рекомендуется использовать глазные демульсанты (смазки для глаз).
5.2 Гиперфосфатемия и кальциноз мягких тканей:
Пемигатиниб может вызывать гиперфосфатемию, приводящую к кальцификации мягких тканей, кожи, а также к кальцинозу и неуремической защите от кальцификации. Повышение уровня фосфора в сыворотке крови является фармакодинамическим эффектом пемигатиниба.
Мониторинг и управление:
Переходите на диету с низким содержанием фосфора, когда содержание фосфора в сыворотке крови превышает 5,5 мг/дл;
Начинайте терапию, снижающую уровень фосфора, немедленно, когда содержание фосфора в сыворотке крови превысит 7 мг/дл .
Приостановите/сократите/окончательно прекратите лечение в зависимости от продолжительности и тяжести гиперфосфатемии.
5.3 Токсичность для эмбриона и плода
(1) Механизм действия: Как показали исследования на животных, применение пемигатиниба может вызывать пороки развития плода, задержку роста и даже смерть у плодов на стадии органогенеза, при этом токсичность для плода ниже клинически безопасной AUC 13,5 мг.
(2) Меры по управлению рисками:
Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение одной недели после приема последней дозы.
Пациенты мужского пола, у которых есть партнерши женского пола детородного возраста, должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение одной недели после приема последней дозы.
6. Побочные реакции при приеме пемигатиниба:
Глазная токсичность, гиперфосфатемия и кальцификация мягких тканей.
7. Лекарственные взаимодействия пемигатиниба:
7.1 Влияние других лекарственных средств на пемигатиниб:
(1) Сильнодействующие/промежуточные индукторы CYP3A: Одновременное применение пемигатиниба с сильнодействующими или промежуточными индукторами CYP3A может привести к снижению концентрации пемигатиниба в плазме крови, что потенциально может привести к снижению эффективности. Следует избегать одновременного применения пемигатиниба с сильнодействующими или промежуточными индукторами CYP3A.
(2) Сильнодействующие/промежуточные ингибиторы CYP3A: Одновременное применение пемигатиниба с сильнодействующими или промежуточными ингибиторами CYP3A может привести к повышению концентрации пемигатиниба в плазме крови, что может привести к увеличению частоты и тяжести побочных реакций. Следует избегать такого одновременного применения. Если это неизбежно, дозу пемитиниба следует уменьшить.
8. Особые группы населения, которым необходим пемитиниб
8.1 Беременность
Согласно исследованиям на животных и механизму действия пемитиниба, применение его беременными женщинами может привести к повреждению плода или выкидышу. В настоящее время нет клинических данных о применении пемитиниба беременными женщинами. Даже при воздействии пемитиниба в плазме крови в дозе, меньшей, чем клинически известная для человека 13,5 мг, у беременных крыс на стадии органогенеза наблюдался ряд аномалий развития плода, включая пороки развития, задержку роста и гибель эмбриона. Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.
Среди населения США в целом фоновый риск серьезных врожденных дефектов при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4%, а риск самопроизвольного прерывания беременности - 15-20%.
8.2 Период лактации
Нет данных о содержании пемитиниба и его метаболитов в грудном молоке или их влиянии на грудных детей. Учитывая возможность серьезных побочных реакций на пемигатиниб у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение одной недели после приема последней дозы.
8.3 Женщины/мужчины, способные к деторождению, применение пемигатиниба беременными женщинами может нанести вред плоду.
Женщины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение одной недели после приема последней дозы.
Мужчинам, имеющим партнерш, способных к деторождению, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение одной недели после приема последней дозы.
8.4 Применение в педиатрии На сегодняшний день безопасность и эффективность пемигатиниба у детей должным образом не изучены и не установлены.
8.5 Применение в пожилом возрасте Нет общей разницы в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами.
8.6 Нарушение функции почек Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует применять препарат с осторожностью и снижать дозу. Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, проходящим периодический гемодиализ, коррекция дозы не требуется.
