Пемигатиниб разработан корпорацией Incyte, США. В апреле 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение пемигатиниба для лечения прогрессирующей или метастатической холангиокарциномы при слиянии или перестройке гена FGFR2.
Показания к применению пемигатиниба
1. Лечение ранее получавших лечение взрослых пациентов с нерезектабельной местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой, у которых по результатам тестирования, одобренного FDA, были подтверждены слияния или перестройки FGFR2. Это показание получило ускоренное одобрение, основанное на общей частоте и продолжительности ответа; последующее одобрение зависит от подтверждения клинической пользы в ходе подтверждающих исследований.
2. Лечение взрослых пациентов с рецидивирующими или рефрактерными FGFR1-перестроенными миелоидными/лимфоидными новообразованиями (MLNS).
Способ применения и дозы пемигатиниба
1. Холангиокарцинома: Пациенты с сочетаниями или перестройками гена FGFR2 должны пройти соответствующее обследование перед началом лечения.
Рекомендуемая доза пемигатиниба составляет 13,5 мг перорально один раз в день в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или невыносимой токсичности.
2. FGFR1-перестроенная MLNS: Рекомендуемая доза пемигатиниба составляет 13,5 мг перорально один раз в день (непрерывно) до прогрессирования заболевания или появления невыносимой токсичности.
3. Инструкция по применению: Таблетки пемигатиниба следует проглатывать целиком и можно принимать во время еды.
В зависимости от тяжести нарушения функции почек, у пациентов с почечной недостаточностью и рСКФ ≤ 29 мл/мин первоначальная доза в 9 мг может быть скорректирована с учетом соответствующего режима прерывистого или непрерывного приема.
Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (особенно у тех, у кого уровень общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН) начальную дозу следует снизить до 9 мг.
Рекомендуемая статья: Способ применения и дозы пемигатиниба
Лекарственные формы и дозы пемигатиниба: Таблетки в трех дозировках: 4,5 мг, 9 мг и 13,5 мг.
Противопоказания к приему пемигатиниба: Отсутствуют.
Меры предосторожности при приеме пемигатиниба:
1. Токсичность для глаз: Может вызвать отслоение пигментного эпителия сетчатки. Перед введением необходимо провести оптическую когерентную томографию (ОКТ). Последующие обследования следует проводить каждые 2 месяца в течение первых 6 месяцев лечения, а затем каждые 3 месяца после этого. При появлении визуальных симптомов необходимо немедленно пройти обследование.
2. Гиперфосфатемия и кальциноз мягких тканей: Дозировка препарата будет скорректирована или отменена в зависимости от уровня фосфора в сыворотке крови пациента для поддержания относительно стабильного состояния.
3. Эмбриотоксичность для плода: Существует риск тератогенности; пациентки детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции.
Побочные реакции при приеме пемигатиниба:
1. У пациентов с холангиокарциномой (частота ≥20%): гиперфосфатемия, алопеция, диарея, интоксикация ногтей, повышенная утомляемость, нарушение вкуса, тошнота, запор, стоматит, сухость глаз, сухость во рту, снижение аппетита, рвота, артралгия, боль в животе, гипофосфатемия, боль в спине, сухость кожи.
2. Пациенты с перестройкой MLNS по FGFR1 (частота ≥20%): гиперфосфатемия, интоксикация ногтей, алопеция, стоматит, диарея, сухость глаз, утомляемость, сыпь, боли в животе, анемия, запор, сухость во рту, носовые кровотечения, серозная отслойка сетчатки, боли в конечностях, снижение аппетита, сухость кожи, расстройство пищеварения, боли в спине. боль, тошнота, нарушение зрения, периферические отеки, головокружение.
Рекомендуемая статья: Побочные реакции при приеме пемигатиниба
Взаимодействие пемигатиниба с другими лекарственными средствами
(1) Сильнодействующие/промежуточные индукторы CYP3A
Одновременное применение пемигатиниба с сильнодействующими или промежуточными индукторами CYP3A может привести к снижению концентрации пемигатиниба в плазме крови, что потенциально может привести к снижению эффективности. Следует избегать одновременного применения пемигатиниба с сильнодействующими или промежуточными индукторами CYP3A.
(2) Сильнодействующие/промежуточные ингибиторы CYP3A
Одновременное применение пемигатиниба с сильнодействующими или промежуточными ингибиторами CYP3A может привести к повышению концентрации пемигатиниба в плазме крови, что может привести к увеличению частоты и тяжести побочных реакций. Следует избегать такого одновременного применения. Если это неизбежно, дозу пемигатиниба следует уменьшить.
Особые группы населения, которым рекомендуется применение пемигатиниба
1. Беременность
Согласно исследованиям на животных и механизму действия пемигатиниба, применение его беременными женщинами может привести к повреждению плода или выкидышу. В настоящее время нет клинических данных о применении пемигатиниба беременными женщинами. При органогенезе введение пемигатиниба беременным крысам (при воздействии в плазме крови ниже, чем при воздействии на человека в клинической дозе 13,5 мг) по-прежнему приводило к порокам развития плода, задержке роста и гибели эмбриона. Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.
Среди населения США в целом фоновый риск серьезных врожденных дефектов при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4%, а риск самопроизвольного прерывания беременности - 15-20%.
2. Период лактации
Нет данных об уровнях пемигатиниба и его метаболитов в грудном молоке или их влиянии на грудных детей. Учитывая потенциальную возможность серьезных побочных реакций на пемигатиниб у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение одной недели после приема последней дозы.
3. Женщины/мужчины с потенциалом к зачатию: применение пемигатиниба беременными женщинами может нанести вред плоду.
Женщины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение одной недели после приема последней дозы.
Мужчинам, имеющим партнерш с потенциалом к зачатию, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение одной недели после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии: Безопасность и эффективность пемигатиниба у детей не установлены.
5. Применение у пожилых людей: Нет общей разницы в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами.
6. Нарушение функции почек: Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2, рассчитанная в соответствии с уравнением MDRD) требуется снижение дозы.
Почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (рСКФ 30-89 мл/мин/1,73 м2): Коррекция дозы не требуется.
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ > 15 мл/мин/1,73 м2), находящиеся на периодическом гемодиализе: коррекция дозы не требуется.
7. Нарушение функции печени
Тяжелая печеночная недостаточность (общий билирубин > 3 × ВГН при любом повышении АСТ): Требуется снижение дозы.
Нарушение функции печени легкой и умеренной степени тяжести:
Пациентам с легкой степенью (уровень общего билирубина > 1,5 × локтевой кости или АСТ > локтевой кости) и средней степенью тяжести (уровень общего билирубина > 1,5-3 × локтевой кости при любом повышении АСТ) коррекция дозы не требуется.
Хранение Пемигатиниба: Храните таблетки пемигатиниба при комнатной температуре (от 20°C до 25°C); допускайте колебания температуры от 15°C до 30°C.
Фармакокинетика пемигатиниба: После перорального приема 13,5 мг пемигатиниба один раз в день среднее геометрическое значение AUC0-24h в равновесном состоянии (CV%) составляет 2620 нМ·ч (54%), а Cmax - 236 нМ (56%). Равновесные концентрации пемигатиниба пропорционально увеличиваются в диапазоне доз от 1 до 20 мг (в 0,07-1,5 раза больше рекомендуемой дозы). Равновесная концентрация пемигатиниба достигается в течение 4 дней, а средний коэффициент накопления после повторного приема препарата один раз в день составляет 1,63 (диапазон от 0,63 до 3,28).
(1) Всасывание: Среднее время достижения пемигатинибом максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составило 1,13 (0,50–6,00) часа.
Влияние пищи:
Одновременное применение пемигатиниба с высококалорийной диетой с высоким содержанием жиров (приблизительно 1000 калорий, из которых 150 калорий приходится на белки, 250 калорий - на углеводы и 500-600 калорий - на жиры) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику пемигатиниба.
(2) Распределение: После приема внутрь в дозе 13,5 мг предполагаемый видимый объем распределения составил 235 л (60,8%). Связывание пемигатиниба с белками составило 90,6%, независимо от концентрации in vitro.
(3) Выведение: Среднее геометрическое значение (%CV) периода полувыведения (t½) пемигатиниба составило 15,4 (51,6%) часов, а среднее геометрическое значение кажущегося клиренса (CL/F) составило 10,6 л/ч (54%).
(4) Метаболизм: Пемигатиниб в основном метаболизируется с помощью CYP3A4 in vitro. Основным компонентом, связанным с лекарственным средством, в плазме крови является немодифицированный пемигатиниб.
(5) Выведение: После однократного приема внутрь 11 мг радиоактивно меченого пемигатиниба 82,4% дозы выводилось с калом (1,4% в неизмененном виде) и 12,6% дозы выводилось с мочой (1% в неизмененном виде).
